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.2010年10月1日；185(7):4385-92.
doi:10.4049/jimmunol.1000803。 Epub 2010年8月27日。

内毒素血症中报警素HMGB1的炎症依赖性释放

穆罕默德·兰坎菲 1, 阿纳苏亚·萨卡尔, 利塞洛特·范德·沃勒, 阿尔贝托·维塔里, 阿马尔·阿默尔, Mark D Wewers公司, 凯文·J·特蕾西, Thirumala-Devi Kanneganti公司, Vishva M Dixit公司
附属机构

内毒素血症中报警素HMGB1的炎症依赖性释放

穆罕默德·兰坎菲等。 免疫学杂志. .

摘要

内毒素给药概括了许多宿主对脓毒症的反应。半胱氨酸蛋白酶caspase 1抑制剂长期以来一直被用作治疗药物，因为缺乏caspase l的小鼠对LPS诱导的内毒素休克具有抵抗力。根据目前的想法，caspase 1介导的休克需要促炎性caspase 2底物IL-1β和IL-18。然而，我们发现，缺乏IL-1β和IL-18的小鼠通常容易受到LPS诱导的脾细胞凋亡和内毒素休克的影响。这一发现表明内毒素血症存在另一种caspase 1依赖性介质。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1缺陷小鼠血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平的降低与其对脂多糖的抵抗相关。当IL-1β和IL-18缺乏的小鼠通过HMGB1-中性抗体预处理而免受致死剂量的LPS的伤害时，HMGB1在内毒素血症中的关键作用得到了证实。我们发现，LPS引发的巨噬细胞分泌HMGB1需要炎症组分凋亡斑点蛋白，该蛋白包含caspase活化和募集域（ASC）、caspase 1和Nalp3，而体外感染鼠伤寒沙门氏菌的巨噬细胞分泌的HMGB1依赖于caspase l和Ipaf。因此，HMGB1分泌是内毒素血症的关键，发生在炎症小体组装和caspase 1激活的下游。

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数字

图1
图1
脂多糖诱导的内毒素血症需要依赖于半胱氨酸蛋白酶1的HMGB1释放，但不需要半胱氨酸酶1底物IL-1β和IL-18。A类，重量(n个=12），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1−/−(n个=10）和IL-1β−/−/白介素-18−/−(n个=12）小鼠腹腔注射40 mg/kg LPS，并监测其存活率。所示结果来自单个实验，并代表两个独立实验。将数据与WT小鼠进行比较，并用Kaplan-Meier试验进行分析。B类，重量(n个=4），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1−/−(n个=4）和IL-1β−/−/白介素-18−/−(n个=4）收集脾脏之前，用生理盐水或40 mg/kg LPS腹腔注射小鼠24 h，并用h&E染色切片。箭头表示脾脏白髓中选定的凋亡脾细胞。原始放大倍数×400。C，对每只动物脾脏白髓五个高倍视野（×400）中的凋亡细胞数量进行了定量。结果表示每个基因型的平均值±SD。数据由学生分析t吨测试。D类、WT和半胱天冬酶1−/−小鼠腹腔注射(n个=4/组），在收集血清以测定分泌的HMGB1之前，用生理盐水或40 mg/kg LPS处理24 h。结果以ng/ml表示，并代表平均值±SD。数据由Student分析t吨测试。电子，静脉注射20 mg/kg LPS、IL-1β诱导内毒素血症前1小时−/−/白介素-18−/−老鼠(n个=15/组）接受腹腔注射100µg/kg对照IgG或HMGB1-中和IgG。每天监测存活率7天。结果来自单个实验，代表两个独立实验。数据采用Kaplan-Meier检验进行分析。
图2
图2
LPS和ATP刺激的BMDM释放HMGB1需要Nalp3炎性体。A类和B类用PBS或LPS（100 ng/ml）刺激BMDM达到指定的持续时间。在一个设置中，用100 ng/ml LPS刺激BMDM 24小时，最后30分钟在5 mM ATP（+ATP）的存在下。收集培养基并分析分泌HMGB1(A类)和TNF-α(B类).C和D类来自WT和Nalp3的BMDM−/−小鼠未经治疗（CTRL），用10µg/ml LPS刺激3 h（LPS），或用10μg/ml LPS处理3 h，然后用5 mM ATP处理30 min（LPS+ATP）。收集培养上清液并通过Western blotting分析分泌的HMGB1(C)和ELISA(D类).电子和F类来自WT、ASC的BMDM−/−，和胱天蛋白酶1−/−小鼠未经治疗（CTRL）或用10µg/ml LPS刺激3小时，5 mM ATP刺激30分钟（LPS+ATP）。收集培养上清液并通过Western blotting分析分泌的HMGB1(电子)和ELISA(F类). 西方印迹上的黑色箭头标记HMGB1（29 kDa）。ELISA和Luminex数据表示单个实验中三份样品的平均值±SD，所有结果均代表至少三个独立实验。
图3
图3
Nalp3炎症小体依赖性HMGB1从LPS加nigerin刺激的巨噬细胞中释放。A类和B类来自WT和Nalp3的BMDM−/−小鼠未经治疗（CTRL）或用10µg/ml LPS刺激3小时，20µM尼葛霉素刺激30分钟（LPS+尼葛霉素）。收集培养上清液，并通过蛋白质印迹分析分泌的HMGB1(A类)和ELISA(B类).C和D类来自WT、ASC的BMDM−/−和半胱天冬酶1−/−小鼠未经治疗（CTRL）或用10µg/ml LPS刺激3小时，20µM尼葛霉素刺激30分钟（LPS+尼葛霉素）。收集培养上清液并通过Western blotting分析分泌的HMGB1(C)和ELISA(D类). 西方印迹上的黑色箭头标记HMGB1（29 kDa）。ELISA数据表示单个实验中三份样品的平均值±SD，所有结果均代表三个独立实验。
图4
图4
HMGB1发布自沙门氏菌-受感染的巨噬细胞需要细菌鞭毛蛋白、功能性III型分泌物和Ipaf炎性体。A类–C，BMDM未经治疗（CTRL），感染WT沙门氏菌（MOI 10），或III型分泌系统缺陷(唾液B−)或鞭毛蛋白缺乏(fljB公司−/飞行控制器−)收集培养上清液的突变体，并通过Western blotting分析分泌HMGB1(A类)和ELISA(B类)以及通过Luminex分析检测分泌的TNF-α(C).D类和电子，WT和Ipaf的BMDM−/−小鼠未经治疗（CTRL）或感染WT沙门氏菌收集培养上清液并通过Western blotting分析分泌的HMGB1(D类)和ELISA(电子).F类和G公司来自WT和caspase 1的BMDM−/−小鼠未经治疗（CTRL）或感染WT沙门氏菌（MOI 10）1 h。通过Western blotting分析培养上清液分泌的HMGB1(F类)和ELISA(G公司). 西方印迹上的黑色箭头标记HMGB1（29 kDa）。ELISA和Luminex数据表示单个实验中三份样品的平均值±SD，所有结果均代表三个独立实验。
图5
图5
炎症小体对全长HMGB1的核移位和分泌至关重要，与caspase 1的处理和底物无关。A类来自WT和Nalp3的BMDM−/−将小鼠接种在盖玻片上，未经处理（CTRL），用10µg/ml LPS刺激3小时（LPS），或用10µg/ml LPS刺激3小时，然后用5mM ATP（LPS+ATP）或20µM nigerin处理30分钟。对细胞进行HMGB1免疫染色，并用DAPI对细胞核进行复染。原始放大倍数×20。B类将模拟转染和HMGB1过度表达的293T细胞的细胞提取物与经10µg/ml LPS和5 mM ATP处理或感染沙门氏菌（MOI 10）。Western印迹上的黑色箭头表示全长HMGB1（29 kDa）。C, [35S] 标记的前IL-1β和HMGB1与PBS或1U重组半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1孵育指定时间，并通过SDS-PAGE和放射自显影术分析裂解片段。在一个设置中，重组caspase 1用1µM YVAD-cmk与pro-IL-1β和HMGB1预孵育60分钟。黑色箭头标记全长pro-IL-2β和HMGB，白色箭头标记IL-1β裂解片段。来自WT和caspase 7的BMDM−/−老鼠(D类)和IL-1β−/−/白介素-18−/−老鼠(电子)未经治疗（CTRL），用10µg/ml LPS刺激3小时，然后用5 mM ATP刺激30分钟（LPS+ATP），或感染沙门氏菌收集培养上清液并通过ELISA分析分泌的HMGB1。数据表示单个实验中三份样品的平均值±SD，所有结果均代表三个独立实验。
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