Aberrant silencing of cancer-related genes by CpG hypermethylation occurs independently of their spatial organization in the nucleus

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0765

.2010年10月15日；70(20):8015-24.

doi:10.1158/008-5472.CAN-10-0765。 Epub 2010年8月24日。

CpG超甲基化导致癌相关基因的异常沉默与细胞核中的空间组织无关

哈里哈兰·P·伊斯瓦兰¹, Leander Van Nester公司, 莱斯利·科普, 苏霍吉特·森, 希拉伊·穆罕默德, 盖尔·J·佩高, 珍妮·劳伦斯, 詹姆斯·赫尔曼, 科内尔·舒贝尔, 斯蒂芬·巴林

附属公司

PMID： 20736368
预防性维修识别码：项目经理3031132
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0765

CpG超甲基化导致癌相关基因的异常沉默与细胞核中的空间组织无关

哈里哈兰·P·伊斯瓦兰等。癌症研究. 2010.

.2010年10月15日；70(20):8015-24.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0765。 Epub 2010年8月24日。

作者

哈里哈兰·P·伊斯瓦兰¹, Leander Van Nester公司, 莱斯利·科普, Subhojit Sen公司, 希拉伊·穆罕默德, 盖尔·J·佩高, 珍妮·劳伦斯, 詹姆斯·赫尔曼, 科内尔·舒贝尔, 斯蒂芬·巴林

附属

¹位于美国马里兰州巴尔的摩约翰斯·霍普金斯的西德尼·金梅尔综合癌症中心，邮编：21231。

PMID： 20736368
预防性维修识别码：项目经理3031132
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0765

摘要

异常启动子DNA超甲基化和抑制性染色质是癌症基因失活的常见机制。人们对剖析这种异常沉默的机制非常感兴趣。研究表明，肿瘤细胞染色质的核组织发生了变化，以及异常甲基化与邻近基因的长期沉默之间的联系。此外，某些肿瘤的启动子甲基化发生率较高，称为CpG岛甲基化表型。在这里，我们分析了基因核染色质结构在高甲基化非活性与非甲基化活性状态中的作用及其与长程沉默和CpG岛甲基化表型的关系。在结直肠癌细胞系中使用活性/抑制性染色质标记的联合免疫染色和荧光原位杂交，我们发现这些基因发生异常沉默，而无需将其定位在异色域。重要的是，即使与相邻基因的长程表观遗传沉默相关，超甲基化也会独立于其常染色体或异色位置而发生。总之，这些结果表明，在癌症中，单个基因或基因簇的启动子染色质周围的广泛变化可能在局部发生，而不偏爱核位置和/或导致重新定位。这些发现对理解癌症中核组织和基因表达模式之间的关系具有重要意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。协会*MLH1型*具有H3K27Me3域**
RKO（A）和SW480细胞（B）免疫染色，检测H3K4Me2（顶部）或H3K27Me3（底部）和*MLH1型*和*ACTB公司*（如补充图S3 A-B、G-H所示）。线条扫描沿着线条绘制出修饰组蛋白（红色）、基因信号（绿色）和DNA（蓝色）的强度。插图以白色像素显示FISH和修饰组蛋白信号的共定位程度。此处仅显示单个z切片中的等位基因（所有等位基因如补充图S3所示）。（C）箱线图显示了FISH和来自单个实验（n=25个细胞核）的修改组蛋白信号之间的共定位（曼德斯系数）。X轴标签显示SW480（前缀S）和RKO（前缀R）中分析的基因。（D） Colocalization值标准化为*ACTB公司*.曼德斯系数中位数*MLH1型*,*SFRP4型*和*乙型肝炎病毒*三个实验（n=25,10,10个细胞核）中与修饰组蛋白的共定位被归一化为*ACTB公司*并绘制为相对同位化（y轴）。误差条表示标准偏差。

**图2。的位置*MLH1型*,*SFRP4型*,*乙型肝炎病毒*,*ACTB公司*相对于核周和核周结构域**
（A）通过三个非整倍体等位基因的正交截面*SFRP4型*SW480细胞中的位点（绿色）显示靠近核周或核周区域，这些区域用H3K27Me3（红色）染色。核仁没有DNA染色（蓝色）。标尺为2μm。（B） SW480和RKO细胞中相对于核周（PNu）或核周（PNo）区域的基因位置定量。绘制了30–45个等位基因到核周或核周的最近距离（y轴）。

**图3。协会*SFRP5系列*和*ICAM1公司*具有H3K4Me2域**
HCT116（A）和SW480细胞（B）免疫染色，检测H3K4Me2（顶部）或H3K27Me3（底部）和*ICAM1公司*和*ACTB公司*（未显示）基因座。图细节与图1A-B相同。所有等位基因如补充图S6所示。（C）单个实验（n=20个核）的共定域定量，如图1C所示。SW480、RKO和HCT116分别标有前缀S、R和H。（D） Colocalization值*SFRP5系列*和*ICAM1公司*标准化为*ACTB公司*如图1D所示（n=20，10，10个核）绘制为相对共定域（y轴）。星号表示*ICAM1公司*比较SW480和HCT116细胞的定位。

**图4。核位置、LRES与基因密度的关系**
（A） HCT116（H）、DKO（D）、SW480（S）、SW48+5-aza-CdR（S′）、RKO（R）和RKO+5-aza-CdR（R′）中所研究基因周围1Mb域中的基因表达。CR基因以灰色和*ACTB公司*控件以蓝色突出显示；基因按其在基因组（UCSC）中的5′至3′位置从上到下排列。显示阳性表达（绿色）、无表达（红色）和弱表达（黄色）。中DKO中的白框*ICAM1公司*该位点表明，由于基因敲除，DNMT1基因缺失。*MLH1型*,*SFRP4型*和*SFRP5型*在RKO、HCT116和SW480中，基因座倾向于显示不同程度的相邻基因沉默，按顺序排列。（B）以所列基因为中心的2和6 Mb窗口中的基因密度（y轴）绘制为基因/Mb。

**图5。LRES与CIMP的关系**
（A和B）计算每个基因的邻域表达得分（NES），作为三个上游和三个下游基因的中间表达值。NES被用作LRES的度量。A和B显示了SW480和RKO（A）中甲基化基因的NES值分布，以及仅在SW480或RKO中甲基化的基因（B）。图例中的S和R表示SW480和RKO。

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