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.2010年8月31日；107(35):15449-54.
doi:10.1073/pnas.1004900107。 Epub 2010年8月16日。

核心上皮-间充质转化相互作用组基因表达特征与claudin-low和化生型乳腺癌亚型相关

约瑟夫·陶布 1, 杰森·赫斯科维茨, 卡卡扬·科穆洛夫, Alicia Y Zhou（艾丽西娅·Y·周）, 苏普里亚·古普塔, 泾阳, 金伯利·哈特维尔, Tamer T Onder公司, 皮尤什B古普塔, 库尔特·韦文斯（Kurt W Evans）, 布雷特·霍利埃, 普拉拉德·T·拉姆, 埃里克·S·兰德, 杰弗里·罗森, 罗伯特·温伯格, 森杜赖A Mani
附属公司

核心上皮-间充质转化相互作用组基因表达特征与claudin-low和化生型乳腺癌亚型相关

约瑟夫·陶布等。 美国国家科学院程序. .

勘误表in

  • 美国国家科学院院刊2010年11月2日；107(44):19132

摘要

上皮-间充质细胞转化（EMT）产生具有侵袭性、迁移性的癌细胞，并表现出干细胞特征，即具有产生转移潜能的细胞特征。EMT的诱导因子包括一些转录因子（TF），如鹅膏、蜗牛和扭曲，以及分泌的TGF-β1。这些因素中的每一个都能够单独在人类乳腺上皮细胞系中诱导EMT。然而，人们对这些监管机构之间的相互作用知之甚少。上述每个EMT诱导物的过度表达上调了其他EMT诱导TF的子集，Twist、Zeb1、Zeb2、TGF-beta1和FOXC2通常被诱导。蜗牛或扭曲对Slug和FOXC2的上调并不依赖TGF-beta1信号。通过过度表达EMT诱导的TF获得的基因表达特征（GES）表明，Twist GES和Snail GES最相似，尽管Goosecoid GES与其他GES最不相似。EMT核心信号来源于Gsc、Snail、Twist和TGF-β1的上调和E-钙粘蛋白的下调所共有的基因表达变化，E-钙粘蛋白的缺失也会在某些细胞类型中引发EMT。EMT核心特征与claudin-low和化生型乳腺癌亚型密切相关，并与病理完全反应负相关。此外，另一种EMT诱导剂FOXC1的表达水平与乳腺癌患者的低生存率密切相关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
EMT标记基因在乳腺癌细胞系和非转化EMT诱导的人乳腺上皮细胞中的表达。(A类)通过对MCF-7、MDA-MB231、MDA-MB 435和SUM1315细胞提取的RNA进行半定量RT-PCR，测定EMT标记基因的表达。(B–D类)用过度表达指示基因的逆转录病毒转导HMLE细胞，并用半定量RT-PCR测定指示基因的表达(B类)或定量PCR(C类和D类). GAPDH公司(C类)或U6 snoRNA(D类)放大以进行归一化。误差条表示三个独立实验的SD。
图2。
图2。
TGF-β1通过EMT诱导物上调，但不需要上调FOXC2或Slug。(A类)用过度表达指示基因的逆转录病毒转导HMLE细胞，并通过定量RT-PCR测定TGF-β1 mRNA的表达。扩增GAPDH进行归一化。(B类)用DMSO或SM16处理过表达指示基因的逆转录病毒转导的HMLE细胞，并用Western blot检测TGF-β信号抑制剂和指示蛋白的基因表达。通过密度测定法计算pSmad2/3的相对水平，并在谱带下方列出。α-肌动蛋白作为负荷对照。
图3。
图3。
根据单个EMT诱导剂基因表达谱彼此的相似性以及与乳腺癌患者基因表达样本的大队列的相似性进行聚类。(A类)每个样本中基因表达谱的热图。值表示log2与控制的比率。每个热图上方的图表显示了EMT诱导剂轮廓的相似性。(B类)在一个大的乳腺癌患者队列中，每个EMT诱导物谱与患者肿瘤基因表达谱的相关性热图（49）。计算所有EMT诱导剂-患者对的皮尔逊相关系数，并绘制成热图，其中红色表示高度显著的正相关，绿色表示高度显著负相关，黑色表示弱相关或不存在相关。
图4。
图4。
核心EMT特征与化生型和克劳丁低乳腺癌相关。(A类和B类)基因表达数据绘制为EMT-up基因平均表达的方框图(A类)和EMT-down基因(B类)使用Hennessey等人（23）的数据集按亚型分类，并添加12个化生肿瘤。亚型如Herschkowitz等人（22）所述。该列表是使用微阵列显著性分析得出的，并在顶部截断了约1155个探针，544个向上，611个向下。接下来，在数据集中提取基因，并对每个肿瘤进行平均（分别向上和向下）。每个图的单因素方差分析显著性为P（P）< 0.0001.
图5。
图5。
EMT诱导基因在化生和克劳丁低肿瘤中上调，FOXC1表达标志着基底样肿瘤，是不良临床预后的预测因子。(A类)提取EMT相关基因的数据，并按照Herschkowitz等人（22）中的固有亚型对样本进行排序。Hennessey等人（23）的12个化生肿瘤也被纳入研究。(B类)来自NKI和UNC数据集的患者被分为高FOXC1和低FOXC1表达者，并比较其生存率。这个P（P）使用χ生成值2平等测试。
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