Hypoxic tumor microenvironments reduce collagen I fiber density

doi:10.1593/neo.10344

.2010年8月；12(8):608-17.

doi:10.1593/neo.10344。

缺氧肿瘤微环境降低I型胶原纤维密度

Samata M Kakkad公司¹, Meiyappan Solaiyappan公司, 布莱恩·奥鲁克, Ioannis Stasinopoulos公司, 埃伦·阿克斯塔夫, 维努·拉曼, Zaver M Bhujwalla先生, 克里斯汀·格伦德

附属公司

PMID： 20689755
预防性维修识别码： PMC2915405型
内政部： 10.1593/新.10344

缺氧肿瘤微环境降低I型胶原纤维密度

Samata M Kakkad公司等人。肿瘤形成. 2010年8月.

.2010年8月；12(8):608-17.

doi:10.1593/neo.10344。

作者

Samata M Kakkad公司¹, Meiyappan Solaiyappan公司, 布莱恩·奥鲁克, Ioannis Stasinopoulos公司, 埃伦·阿克斯塔夫, 维努·拉曼, Zaver M Bhujwalla先生, 克里斯汀·格伦德

附属

¹罗素·H·摩根美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院放射科学系，邮编21205。

PMID： 20689755
预防性维修识别码： PMC2915405型
内政部： 10.1593/新10344

摘要

虽然低氧影响血管生成、细胞凋亡抵抗选择、放射和化疗抵抗、侵袭和转移增加等几种表型特征的机制具有很好的特征，但肿瘤低氧与细胞外基质（ECM）成分之间的关系相对来说还没有探索。实体瘤的I型胶原（Col1）纤维基质是ECM的主要结构部分。Col1纤维密度可增加肿瘤的发生、发展和转移，癌细胞沿径向排列的Col1纤维浸润。在这里，我们研究了缺氧对实心乳腺和前列腺肿瘤模型中Col1纤维密度的影响。二次谐波生成（SHG）显微镜用于检测缺氧和常氧肿瘤区域之间Col1纤维密度和体积的差异。利用来源于人类乳腺癌和前列腺癌细胞系的肿瘤在低氧反应元件的转录控制下稳定表达增强型绿色荧光蛋白（EGFP），通过荧光显微镜检测低氧区域。使用室内纤维分析软件从SHG显微图像定量分析Col1纤维密度和体积。正常毒性肿瘤区域显示出密集的Col1纤维网。相比之下，在缺氧EGFP表达的肿瘤区域检测到较少且结构改变的Col1纤维。微阵列基因表达分析表明，与正常细胞相比，缺氧时赖氨酸氧化酶的表达增加，一些基质金属蛋白酶的表达减少。这些结果表明，缺氧介导了肿瘤中Col1纤维的重组，这可能会影响大分子药物的传递以及细胞的传播。

PubMed免责声明

数字

图1
完整的代表性原始数据集显示*z（z）*-灰度的EGFP图像系列（顶部面板）和SHG图像系列（中间面板），以及以绿色显示EGFP通道和以红色显示SHG通道的合并图像。比例尺，100µ米。

图2
使用内部软件量化光纤距离分布：（A）代表性原始图像数据如下所示*z（z）*-Col1纤维（红色）在缺氧（绿色）区域的投射；（B）与原始图像的荧光强度和阈值无关的缺氧细胞（原始图像中的绿色（A））软件检测的典型示例；预处理使用过滤器（C）识别图像中各种非纤维状物体中的纤维状物体（红色），以产生（D）相应的Col1纤维图像；（E）计算每个体素到周围光纤的三维距离，以确定到光纤的最近距离。纤维体积作为一个附加参数进行计算。

图3
我们的软件在由两幅人工绘制的（a）稀疏纤维和（B）密集纤维的纤维图像组成的训练数据集上的性能，在这两幅图像中，只在图像a中添加了几条代表纤维的线。软件正确检测到（C）向密集纤维分布的转移以及（D）图像B中的纤维体积与图像A中的相比有所增加。

图4
低氧区域在MDA-MB-231肿瘤中分布不均匀，这在一组具有代表性的（a）亮场、绿色荧光和覆盖显微镜图像（从左到右）中很明显，这组图像是来自固体MDA-MB231-5HRE-EGFP乳腺肿瘤的新鲜2 mm厚切片。典型的SHG Col1纤维（红色）和缺氧（绿色）图像来自（B）常压和（C）缺氧视野，显示为*z（z）*-投影（左）和三维重建图像（右）。我们计算（D）到最近的纤维体素的平均距离分布，作为纤维密度的度量，以及（E）ROI内纤维体素百分比（平均值±SD）。数据来自三种肿瘤。ROI中缺氧区的EGFP表达细胞超过80%，而正常氧区的EGF表达细胞不到1%。在稳定表达HRE-EGFP的MDA-MB-231乳腺肿瘤异种移植物中，缺氧肿瘤区域的Col1纤维密度和数量低于正常氧区域。

图5
与图2一致，缺氧区域在整个固态PC-3肿瘤中分布不均匀，如一组典型的（a）亮场绿色荧光和覆盖显微镜图像（从左到右）所示，这组图像是来自固态PC-3-5HRE-EGFP前列腺肿瘤的新鲜2mm厚切片。典型的SHG Col1纤维（红色）和缺氧（绿色）图像来自（B）常压和（C）缺氧视野，显示为*z（z）*-投影（左）和三维重建图像（右）。我们计算了（D）到最近纤维体素的平均距离分布，作为纤维密度的测量，以及（E）ROI内纤维体素的百分比（平均值±SD）。数据来自三种肿瘤。ROI中缺氧区的EGFP表达细胞超过80%，而正常氧区的EGF表达细胞不到1%。在稳定表达HRE-EGFP的PC-3前列腺肿瘤异种移植物中，缺氧肿瘤区域的Col1纤维密度和数量低于正常氧区域。

图6
代表*z（z）*-Hoechst 33342染色的完整切片显示，细胞在整个肿瘤中均匀分布，与局部纤维密度无关。Col1纤维显示为红色，细胞核显示为蓝色。比例尺，100µ米。

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