HIF-1 mediates pathogenic inflammatory responses to intestinal ischemia-reperfusion injury

doi:10.1152/ajpgi.00065.2010

.2010年10月；299（4）：G833-43。

doi:10.1152/ajpgi.00065.2010。 Epub 2010年8月5日。

HIF-1介导肠缺血再灌注损伤的致病性炎症反应

瑞娜·芬曼¹, 埃德温·德伊奇, 安东尼·沃特金斯, 比利·阿布恩古, Iriana科罗拉多, 科伦科德B坎南, 沙维尔·U·谢斯, 弗朗西斯·卡普托, 齐鲁, 马杜里·拉马纳桑, 希尔汉·阿坦, 奇拉格·D·巴达米, 丹妮尔·杜塞特, 迪米特里奥斯·巴洛斯, Marta Bosch-Marce公司, 格雷格·塞门扎, 徐大中

附属公司

PMID： 20689059
预防性维修识别码： PMC2957330型
内政部： 10.1152/ajpgi.00065.2010

HIF-1介导肠缺血再灌注损伤的致病性炎症反应

瑞娜·芬曼等。美国生理学杂志胃肠测试肝脏生理学. 2010年10月.

.2010年10月；299（4）：G833-43。

doi:10.1152/ajpgi.00065.2010。 Epub 2010年8月5日。

作者

附属

¹UMDNJ-新泽西医学院外科，纽瓦克，07103，美国。feinmarr@umdnj.edu

PMID： 20689059
预防性维修识别码： PMC2957330型
内政部： 10.1152/ajpgi.00065.2010

摘要

急性肺损伤（ALI）和多器官功能障碍综合征（MODS）是创伤患者死亡的主要原因。内脏缺血再灌注（I/R）导致的肠道炎症和肠屏障功能丧失被认为是导致全身炎症反应、ALI和MODS发展的初始触发事件HIF-1是缺氧的生理和病理生理反应的关键调节因子，我们询问HIF-1是否在肠损伤和随后的肺损伤的诱导中发挥近端作用。利用部分HIF-1α缺陷小鼠建立整体创伤失血性休克（T/HS）模型，我们发现HIF-1激活对肠道损伤的发展是必要的，肠道损伤的预防与肺损伤的消除相关。具体而言，体内研究表明，部分HIF-1α缺乏可改善T/HS诱导的肠道通透性增加、细菌移位和caspase-3活化。最后，部分HIF-1α缺乏降低了T/HS后回肠粘膜中TNF-α、IL-1β、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的水平，而T/HS之后肺中IL-1βmRNA的水平降低。本研究表明，肠HIF-1激活延长是I/R诱导的肠粘膜损伤和肠诱导的肺损伤的近端调节器。因此，这些结果提供了创伤失血性休克诱导的ALI和MODS始发事件的独特信息以及潜在的治疗见解。

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数字

**图1。**
创伤失血性休克（T/HS）后绒毛损伤分级的组织学标准。0=正常粘膜，1=上皮下Gruenhagen间隙的发育和绒毛尖端的空泡化，2=上皮下间隙的延伸，固有层的上皮层中度隆起，3=大量上皮下隆起/脱落，绒毛尖端到中部的空泡增加，4=从绒毛尖端到绒毛下部的上皮提升和空泡化，5=粘膜溃疡和固有层解体。短箭头表示存在空泡，长箭头表示上皮下和上皮提升，星号表示粘膜溃疡。放大倍数×400。

**图2。**
T/HS后回肠粘膜中缺氧诱导因子-1α和HIF-1依赖基因的诱导。野生型（WT）和HIF-1α^+/−小鼠接受T/HS或假休克（T/SS）60min和3h再灌注。A类：回肠粘膜中HIF-1α、GLUT1和环氧合酶-2（COX-2）mRNA水平的相对水平通过实时PCR使用ΔΔCt方法通过对数₂比例尺。显示平均值±SE(n个=4–15只小鼠/组）。B类：通过Western blot分析检测从回肠远端粘膜刮片制备的全细胞提取物（WCEs）的HIF-1α、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和MAPK总表达。iNOS抗体识别的非特异性（NS）带（70kDa）也证实了我们样本的载量相等。数字指的是单个老鼠。

**图3。**
部分HIF-1α缺乏可减轻T/HS诱导的肠道损伤。WT和HIF-1α^+/−小鼠经T/HS或T/SS处理60min和3h再灌注。A类回肠远端苏木精伊红（H&E）染色代表性切片（×200）。箭头显示绒毛上皮下隆起脱落和粘膜水肿。B类：绒毛损伤百分比。C类绒毛损伤的组织学评分。中的值B类和C类表示为平均值±SE(n个=7-11只小鼠/组）。D类：测定回肠粘膜中MPO活性（U/mg蛋白质）。数值表示为平均值±SE(n个=5–10只小鼠/组）。

**图4。**
部分HIF-1α缺乏可减轻T/HS诱导的肺损伤。WT和HIF-1α^+/−小鼠经T/HS或T/SS处理60min和3h再灌注。A类：肺H&E染色的代表性切片。B类：肺损伤评分。C类：每个高功率场（hpf）的浸润性多形核细胞（PMN）数量。D类：测量肺部MPO活性（U/mg蛋白质）。中的值B类–D类表示为平均值±SE(n个=6–13只小鼠/组）。

**图5。**
HIF-1直接损害肠道屏障功能。A类：在WT和HIF-1α中评估体内肠道通透性^+/−通过量化血清中4.4-kDa异硫氰酸盐荧光素（FD-4）浓度（μg/ml），对小鼠进行T/SS或T/HS再灌注60分钟和3小时。数值表示为平均值±SE(n个=5-8只小鼠/组）。B类：在WT和HIF-1α中检测到肠系膜淋巴结（MLN）的细菌移位^+/−T/SS或T/HS小鼠。每克MLN的细菌菌落形成单位数（CFU/g）和数值表示为平均值±SD(n个=6-8只小鼠/组）。

**图6。**
HIF-1促进肠缺血再灌注（I/R）损伤过程中的细胞凋亡。A类和B类：WCE由WT和HIF-1α的回肠粘膜制备^+/−小鼠经受T/HS或T/SS 60分钟和3小时再灌注。A类：通过Western blotting测定裂解caspase-3和总p42/p44表达。B类：采用密度测定法定量切割caspase-3和总p42/p44表达。数据表示为平均值±SE（4-6只小鼠/组）。C类：caspase-3活性表示为每50μg蛋白质在405 nm处的吸光度。数值表示为平均值±SE(n个=4-5/组）。D类：使用来自HIF-1α和对照（Ctl）Caco-2转染体的WCEs进行caspase-3/7活性测定，这些转染体暴露于常氧（N）、缺氧（H）3 H或H，然后再复氧3 H（H/R）。RFU，相对荧光单位。显示平均值±SE(n个=3–4/条件）。

**图7。**
HIF-1对T/HS后回肠粘膜和肺部的促炎细胞因子有不同的调节作用。从WT和HIF-1α的回肠粘膜和肺中制备RNA^+/−小鼠经受T/HS或T/SS 60分钟和3小时再灌注。TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的相对mRNA表达通过实时PCR使用ΔΔCt方法进行定量，使用对数₂比例尺。显示平均值±SE(n个=4–7只小鼠/组）。

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