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.2010年11月；53(5):805-16.
doi:10.1016/j.jhep.2010.05.013。 Epub 2010年7月17日。

急性HCV期间自然杀伤细胞脱颗粒增加与病毒特异性T细胞反应的程度相关

桑迪制粒机 1, 克里斯蒂安·杜鲁因, 纳塔莉·贝达德, 萨利姆·卡库, 朱莉·布鲁诺, Naglaa H Shoukry公司
附属公司

急性HCV期间自然杀伤细胞脱颗粒增加与病毒特异性T细胞反应的程度相关

桑迪制粒机等。 肝脏病学杂志. 2010年11月.

摘要

背景和目标：自然杀伤（NK）细胞通过杀死受感染的细胞并产生抑制病毒复制的细胞因子，提供对病毒感染的早期防御。NK细胞也与树突状细胞（DC）相互作用，这种相互作用调节先天性和适应性免疫。遗传研究表明，NK细胞活性是HCV感染结果的决定因素，但尚未建立功能相关性。我们假设急性HCV感染期间NK细胞活性增加与病毒自发清除相关。

方法：我们使用多参数流式细胞术纵向监测HCV暴露后静脉吸毒人群中NK细胞的表型和活性。研究了三组人群：急性HCV慢性演变（n=13）、急性HCV消退（n=11）和暴露未感染个体（n=10）。我们检测了几种NK细胞激活和抑制受体的表达，刺激后IFN-γ的产生和CD107a脱颗粒，以及NK细胞反应相对于T细胞反应的动力学。

结果：我们观察到在自然HCV清除后，NK细胞中抑制性NKG2A受体的表达降低。此外，我们观察到，无论感染结果如何，急性HCV期间NK细胞脱颗粒增加。NK细胞峰值反应先于或与T细胞峰值反应一致。此外，NK细胞脱颗粒与HCV特异性T细胞的数量相关。

结论：我们的结果表明，无论感染结果如何，NK细胞在急性HCV期间都被激活，并且可能通过诱导和启动T细胞反应发挥间接作用。

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数字

图1
图1。CD56频率无变化昏暗的CD16型+HCV感染后的NK细胞
A） 流式细胞术检测两种NK细胞亚群的策略：活淋巴细胞CD3−CD56型昏暗的CD16型+和CD3−CD56型明亮的CD16型−B）CD3的频率−CD56型昏暗的CD16型+NK细胞和C）CD3−CD56型明亮的CD16型−检测NK细胞体外受精HCV慢性演变患者（•）、HCV自发消退（Δ）、暴露未感染者（■）和健康献血者（○）。HCV感染的急性期以阴影区表示。平均值由水平条表示*p<0.05**p<0.01***p<0.001。双向方差分析（重复测量）或单向方差分析（与健康供者比较）。
图2
图2。无论感染结果如何，急性丙型肝炎病毒感染都与NK细胞脱颗粒增加有关
用CD107a表面染色法测量HCV慢性演变患者（•）、HCV自发消退（Δ）、暴露未感染者（■）和健康献血者（○）的脱颗粒情况。PBMC与K562靶细胞共孵育或不与K563靶细胞共培养。从靶细胞的表达中减去CD107a的背景表达。A） CD107a的频率+干扰素-γ−CD56上的门控细胞明亮的CD16型−NK细胞和B）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。C） CD107a频率的纵向变化+干扰素-γ−丙型肝炎病毒慢性组（•）中每个患者代表的细胞在CD56上门控明亮的CD16型−NK细胞和D）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。对于每个患者，不同的感染时间点用一条线连接起来。E） CD107a频率的纵向变化+干扰素-γ−CD56门控自发解析器组（Δ）单个患者的细胞明亮的CD16型−NK细胞和F）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。对于每个患者，不同的感染时间点用一条线连接起来。HCV感染的急性期以阴影区表示。平均值由水平条表示*p<0.05**p<0.01***p<0.001。双向方差分析（重复测量）或单向方差分析（与健康供者比较）。
图3
图3。无论感染结果如何，HCV感染都与IFN-γ降低有关
通过细胞内IFN-γ测定HCV慢性演变患者（•）、HCV自发消退（Δ）、暴露未感染者（■）和健康献血者（○）的细胞因子生成。PBMC与K562靶细胞共孵育或不与K561靶细胞共培养。从靶细胞的表达中减去IFN-γ的背景表达。A） CD107a-IFN-γ的频率+CD56上的门控细胞明亮的CD16型−NK细胞和B）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。C） CD107a的频率+干扰素-γ+CD56上的门控细胞明亮的CD16型−NK细胞和D）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。HCV感染的急性期以阴影区表示。平均值由水平条表示*p<0.05**p<0.01***p<0.001。双向方差分析（重复测量）或单向方差分析（与健康供者比较）。
图4
图4。NK细胞表达激活标记物、激活受体和抑制受体
检测NK细胞表型标记的表达体外受精HCV慢性演变患者（•）、HCV自发消退（Δ）、暴露未感染者（■）和健康献血者（○）。A）CD69的频率+CD56上的门控细胞明亮的CD16型−NK细胞和B）CD56昏暗的CD16型+NK细胞。C） NKG2A的频率+CD56上的门控细胞明亮的CD16型−D） CD161的频率+CD56上的门控细胞昏暗的CD16型+NK细胞。HCV感染的急性期以阴影区表示。平均值由水平条表示*p<0.05**p<0.01***p<0.001。双向方差分析（重复测量）或单向方差分析（与健康供者比较）。
图5
图5。NK细胞峰值先于或与HCV特异性T细胞峰值一致
通过CD56脱颗粒测定NK细胞活性昏暗的CD16型+CD107a型+干扰素-γ−CD56产生的NK细胞群或IFN-γ明亮的CD16型−CD107a型−干扰素-γ+采用ELISPOT法，通过IFN-γ分泌对免疫显性HCV核心和NS3蛋白[27-30]重叠HCV肽的反应，对一组HCV急性感染患者的NK细胞群和T细胞反应进行纵向测量，这些患者的自发消退（n=6，a组）或慢性进化（n=6，B组）。血浆HCV病毒载量通过内部实时PCR检测（灵敏度1000 IU/ml）进行测量，并用灰色区域图表示。对于R3-R6患者，HCV-RNA低于我们的检测灵敏度。患者R3和R6在急性HCV诊断时为HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），随后为阴性。R4患者从未感染过HCV-RNA+，在16周的间隔时间内，根据之前的抗-HCV抗体检测呈阴性，诊断为急性HCV。患者R5在急性HCV诊断时通过定性PCR检测为HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），第一时间点检测为阴性。患者C5在研究的所有时间点通过定性PCR检测HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），但样本无法用于病毒载量定量。
图5
图5。NK细胞峰值先于或与HCV特异性T细胞峰值一致
通过CD56脱颗粒测定NK细胞活性昏暗的CD16型+CD107a型+干扰素-γ−CD56产生的NK细胞群或IFN-γ明亮的CD16型−CD107a型−干扰素-γ+采用ELISPOT法，通过IFN-γ分泌对免疫显性HCV核心和NS3蛋白[27-30]重叠HCV肽的反应，对一组HCV急性感染患者的NK细胞群和T细胞反应进行纵向测量，这些患者的自发消退（n=6，a组）或慢性进化（n=6，B组）。血浆HCV病毒载量通过内部实时PCR检测（灵敏度1000 IU/ml）进行测量，并用灰色区域图表示。对于R3-R6患者，HCV-RNA低于我们的检测灵敏度。患者R3和R6在急性HCV诊断时为HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），随后为阴性。R4患者从未感染过HCV-RNA+，在16周的间隔时间内，根据之前的抗-HCV抗体检测呈阴性，诊断为急性HCV。患者R5在急性HCV诊断时通过定性PCR检测为HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），第一时间点检测为阴性。患者C5在研究的所有时间点通过定性PCR检测HCV RNA+（敏感性50 IU/ml），但样本无法用于病毒载量定量。
图6
图6。NK细胞脱颗粒与HCV特异性T细胞适应性免疫反应呈正相关，而IFN-γ与HCV特异性T细胞自适应免疫反应呈负相关
如图2和图3所示，在HCV慢性演变和HCV急性期自发消退的患者中测定NK细胞脱颗粒和IFN-γ生成。使用ELISPOT分析法，通过IFN-γ分泌对跨越整个HCV多聚蛋白的重叠HCV肽的反应来确定大约1个月后这些患者中HCV特异性T细胞反应的大小。A） 丙型肝炎病毒特异性T细胞反应与CD107a频率的相关性+干扰素-γ−CD56上的门控细胞明亮的CD16型+NK细胞，B）CD107a的频率+干扰素-γ−CD56上的门控细胞昏暗的CD16型−NK细胞，C）CD107a的频率−干扰素-γ+CD56上的门控细胞明亮的CD16型+NK细胞，D）CD107a的频率−干扰素-γ+CD56上的门控细胞昏暗的CD16型−NK细胞，E）CD107a的频率+干扰素-γ+CD56上的门控细胞明亮的CD16型+NK细胞，F）CD107a的频率+干扰素-γ+CD56上的门控细胞昏暗的CD16型−NK细胞。用Spearman检验确定相关性。
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