Branched tricarboxylic acid metabolism in Plasmodium falciparum

doi:10.1038/nature09301

.2010年8月5日；466(7307):774-8.

doi:10.1038/nature09301。

恶性疟原虫的支链三羧酸代谢

凯伦·奥尔谢夫斯基¹, 迈克尔·马瑟, 乔安妮·M·莫里斯, 本杰明·加西亚, Akhil B Vaidya公司, 约书亚·D·拉比诺维茨, 曼努埃尔·利纳斯

附属公司

PMID： 20686576
PMCID公司：项目经理2917841
内政部： 10.1038/性质09301

恶性疟原虫的分支三羧酸代谢

凯伦·奥尔谢夫斯基等。自然. 2010.

.2010年8月5日；466(7307):774-8.

doi:10.1038/nature09301。

作者

凯伦·奥尔谢夫斯基¹, 迈克尔·马瑟, 乔安妮·M·莫里斯, 本杰明·加西亚, Akhil B Vaidya公司, 约书亚·D·拉比诺维茨, 曼努埃尔·利纳斯

附属

¹美国新泽西州普林斯顿大学分子生物学系和路易斯·西格勒综合基因组研究所，邮编08544。

PMID： 20686576
PMCID公司：项目经理2917841
内政部： 10.1038/性质09301

勘误表in

自然。2011年1月20日；469(7330):432

缩回

退缩：恶性疟原虫的分支三羧酸代谢。
Olszewski KL、Mather MW、Morrisey JM、Garcia BA、Vaidya AB、Rabinowitz JD、Llinás M。 Olszewski KL等人。自然。2013年5月30日；497(7451):652. doi:10.1038/nature12164。Epub 2013年4月24日。自然。2013 PMID：23615611 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

碳代谢的中心枢纽是三羧酸循环，它连接糖酵解、糖异生、呼吸、氨基酸合成和其他生物合成途径的过程。然而，长期以来，人们一直怀疑原生动物细胞内疟原虫（疟原虫属）具有显著流线型的碳代谢网络，其中三羧酸代谢起着次要作用。血期疟原虫几乎完全依赖葡萄糖发酵获得能量，消耗最少的氧气，但疟原虫基因组编码了完整三羧酸循环所需的所有酶。这里，通过使用质谱法追踪（13）C标记化合物，我们表明人类疟疾寄生虫恶性疟原虫中的三羧酸代谢在很大程度上与糖酵解分离，并且沿着与规范教科书路径完全不同的结构组织。我们发现，该途径不是循环的，而是一种分支结构，其中主要碳源是谷氨酸和谷氨酰胺氨基酸。由于这种分支结构，一些反应必须以与标准方向相反的方向进行，从而以乙酰辅酶a的形式产生两个碳单位。我们进一步证明，谷氨酰胺衍生的乙酰辅酶a用于组蛋白乙酰化，而葡萄糖衍生的乙酰辅酶A用于乙酰化氨基糖。因此，寄生虫进化出两种独立的乙酰辅酶A生产机制，具有不同的生物功能。这些结果显著地澄清了我们对疟原虫代谢网络的理解，并突出了中枢碳代谢变异对独特环境的反应能力。

PubMed免责声明

数字

**图1。谷氨酰胺通过TCA循环驱动反向通量**
一，提取物中羧酸同位素异构体的相对浓度*恶性疟原虫*-受感染的红细胞。同步化寄生虫在添加U或U的培养基中培养-¹³C-葡萄糖或U-¹³C类-¹⁵入侵前2小时提取N-谷氨酰胺，入侵后每8小时提取一次（hpi）进行HPLC-MS分析。灰色三角形右侧的图放大了标记代谢物的轮廓。+3和+4苹果酸分别来自还原和氧化途径，而+3富马酸可能来自富马酸水合酶（PFI1340w）使富马酸和苹果酸相互转化。误差条显示n=3个生物复制的标准差。b条，2-酮戊二酸到苹果酸的氧化途径示意图。红点表示碳-13原子。**c（c）**，2-酮戊二酸到苹果酸的还原羧基化途径示意图。Ac-R代表乙酰辅酶A或醋酸盐。

**图2。源自葡萄糖和谷氨酰胺的乙酰基在功能上是不同的**
一，在提取物中标记乙酰辅酶A恶性疟原虫-HPLC-MS测定t=40 hpi时受感染的红细胞。b条，组蛋白H4 N末端尾部衍生的单乙酰化肽的标记，由蛋白质组学MS测定。**c（c）**，在t=40 hpi时标记UDP-GlcNAc。黑条：未标记的分子；红条：在乙酰基的两个碳上标记的分子，与其他标记无关；深灰色条：乙酰辅酶A标记在辅酶A核糖部分的所有5个碳上，但不标记乙酰基；白色条：UDP-GlcNAc标记在葡萄糖、核糖或嘧啶环的某些组合上，但不标记乙酰基；浅灰色条：UDP-GlcNAc标记在1-3个氮，但没有碳。误差条显示n=3个生物复制的标准差。

**图3。苹果酸排泄*恶性疟原虫*-受感染的红细胞培养物**
按照上述方法培养寄生虫，采集培养基样品并用HPLC-MS进行分析。数据以培养基样品中的摩尔浓度表示。右边的图由灰色三角形表示，放大了标记代谢物的轮廓。所有误差条显示n=3个生物复制的标准差。

图4。中枢碳代谢的综合模型*恶性疟原虫*
箭头表示净流量的方向；多个箭头描述了未完整显示的路径，并按此进行标记。红色的代谢物是那些被发现作为废物排放到培养基中的代谢品。红色箭头表示TCA代谢的还原途径，而蓝色箭头表示氧化途径。星号（*）：负责柠檬酸盐裂解步骤的特定酶及其定位尚不清楚（见正文）。双星号（**）：有两种预测酶能够催化此反应，即胞浆苹果酸脱氢酶（PFF0895w）和推测的线粒体苹果酸：醌氧化还原酶（MAL6P1.258）。缩写：Gln，谷氨酰胺；谷氨酸；OG，2-酮戊二酸；ICT，异柠檬酸盐；Cit，柠檬酸盐；Ac-R，醋酸盐/乙酰-CoA；Ac-CoA，乙酰-CoA；OA，草酰乙酸；苹果酸；Suc-CoA，琥珀酰CoA；富马酸；Glc，葡萄糖；天冬氨酸；磷酸烯醇式丙酮酸；丙酮酸；乳酸。

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中的注释

新陈代谢：疟疾寄生虫脱颖而出。
金斯堡H。金斯伯格H。自然。2010年8月5日；466(7307):702-3. doi:10.1038/466702a。自然。2010 PMID：20686561 没有可用的摘要。

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新陈代谢：疟疾寄生虫脱颖而出。
金斯堡H。金斯堡H。自然。2010年8月5日；466(7307):702-3. doi:10.1038/466702a。自然。2010 PMID：20686561 没有可用的摘要。
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1. 谢尔曼IW。内容：疟疾、寄生虫生物学、发病机制和保护。Sherman IW，编辑。ASM出版社；华盛顿特区：1998年。第135页。
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[3] van Dooren GG，Stimmler LM，McFadden GI。疟原虫线粒体的代谢图和功能。FEMS微生物版2006；30(4):596.-公共医学

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[5] 谢尔曼IW。内容：疟疾、寄生虫生物学、发病机制和保护。Sherman IW，编辑。ASM出版社；华盛顿特区：1998年。第135页。

[6] 谢尔曼IW。内容：疟疾、寄生虫生物学、发病机制和保护。Sherman IW，编辑。ASM出版社；华盛顿特区：1998年。第135页。

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