Tumor necrosis factor receptor associated factor 6 is not required for atherogenesis in mice and does not associate with atherosclerosis in humans

doi:10.1371/journal.pone.0011589

。2010年7月14日；5（7）：e11589。

doi:10.1371/journal.pone.0011589。

小鼠动脉粥样硬化不需要肿瘤坏死因子受体相关因子6，也与人类动脉粥样硬化无关

彼得·斯塔科恩¹, 安娜·米西欧, 卡琳娜·沃尔特, 内雷亚·瓦罗, 克里斯蒂安·科尔伯格, 丹尼斯沃尔夫, 梅克·布奇纳, 君士坦丁·冯·祖·穆伦, 卡贾·齐利克, 克里斯托夫·博德, 安德烈亚斯·齐利克

附属公司

PMID： 20644648
预防性维修识别码：第904388页
内政部： 10.1371/日记本.0011589

小鼠动脉粥样硬化不需要肿瘤坏死因子受体相关因子6，也与人类动脉粥样硬化无关

彼得·斯塔科恩等。公共科学图书馆一号。 2010。

。2010年7月14日；5（7）：e11589。

doi:10.1371/journal.pone.0011589。

作者

附属

¹德国弗莱堡弗莱堡大学心脏病学系。

PMID： 20644648
预防性维修识别码：项目经理2904388
内政部： 10.1371/日记本.0011589

摘要

背景：肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）是多种促热细胞因子（包括CD40L、TNF-α和IL-1β）的重要信号分子。一些证据表明TRAF6在体外是一种促炎信号分子，我们之前证明了TRAF6在人类和小鼠动脉粥样硬化斑块中的过度表达。本研究探讨TRAF6缺乏在小鼠发展动脉粥样硬化（一种慢性炎症疾病）中的作用。

方法/主要发现：用TRAF6缺陷的胎肝细胞（FLC）重组致死性照射低密度脂蛋白受体缺陷小鼠（TRAF6（+/+）/LDLR（-/-）），并摄入高胆固醇饮食18周，以评估造血细胞中TRAF6与动脉粥样硬化的相关性。此外，TRAF6（+/-）/LDLR（-/-）小鼠接受TRAF6缺陷FLC，以了解TRAF6缺乏在常驻细胞中的作用。令人惊讶的是，三组之间的主动脉根部和腹主动脉粥样硬化病变大小没有差异。同样，通过免疫组织化学对巨噬细胞、脂质、平滑肌细胞、T细胞和胶原蛋白进行评估，也没有发现斑块组成的显著差异。同样，在一项小型临床研究中，经血管造影评估，稳定型冠心病（0.034+/-0.0021，N=178）、急性冠心病（0.029+/-0.0027，N=70）和无冠心病（0.032+/-0.0016，N=77）患者的TRAF6/GAPDH总血RNA比率没有差异。

结论：我们的研究表明，TRAF6在小鼠动脉粥样硬化形成中不是必需的，并且与人类的临床疾病无关。这些数据表明，在动脉粥样硬化的背景下，TRAF6信号转导的促炎症和抗炎特性相互抵消。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。胎肝细胞移植成功重建外周血细胞。**
低密度脂蛋白受体^−/−对小鼠（CD45.2-阳性/CD45.1-阴性，A）进行致命照射（2×450cGy），并用6-8周龄CD45.1-阳性/CD.45.2-阴性小鼠（B）的胎肝细胞重建。间隔4周后，用CD45.1-PE和CD45.2-FITC（示例性供体显示在C和D中）或CD45.1-PE结合CD19-PECy（B细胞标记物，E）、CD3-APC（T细胞标记，F）和CD11b-FITC（单核细胞标记物（G）抗体对外周血细胞进行免疫染色，并通过FACS进行分析。

**图2。用TRAF6缺陷胎肝细胞和TRAF6杂合小鼠重建的小鼠表达的TRAF6少于对照组。**
6周龄TRAF6受到致命照射^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠接受TRAF6缺陷（N=4）或活性胎肝细胞（N=6），TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠只接受TRAF6缺陷的胎肝细胞（N=2）。从脾脏中分离出RNA。通过定量RT-PCR评估的TRAF6/GAPDH mRNA比率显示为平均值±SEM（A）。从TRAF6的脾脏（B）和主动脉（C）中分离出RNA^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−（N=5和3）TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠（N=3和2）。通过定量RT-PCR评估的TRAF6/GAPDH mRNA比率显示为平均值±SEM。

**图3。高胆固醇饮食前后的体重、胆固醇和白细胞水平。**
6周龄TRAF6受到致命照射^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠接受TRAF6缺陷（阴影条，N=22）或合格胎肝细胞（白色条，N:27）、TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠只接受TRAF6缺陷的胎肝细胞（黑条，N=23）。随后，所有组均摄入高胆固醇饮食（HCD）18周。在HCD前后测量体重（A）、血浆胆固醇水平（B）、甘油三酯（C）和白细胞计数（D）。

**图4。TRAF6缺乏不会调节小鼠的动脉粥样硬化形成。**
6周龄TRAF6受到致命照射^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠接受TRAF6缺陷（阴影条，N=21）或合格胎肝细胞（白色条，N=21）、TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠只接受TRAF6缺陷的胎肝细胞（黑条，N=22）。随后，所有组均摄入高胆固醇饮食（HCD）18周。定量主动脉根部动脉粥样硬化斑块的内膜病变面积。合并的平均内膜损伤面积±SEM如上图（A）中的图表所示，下面的油红O染色代表性截面（B）。

**图5。TRAF6缺乏不会改变斑块的组成。**
6周龄TRAF6受到致命照射^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠接受TRAF6缺陷（阴影条，N=21）或合格胎肝细胞（白色条，N=21）、TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠只接受TRAF6缺陷的胎肝细胞（黑条，N=22）。随后，所有组均摄入高胆固醇饮食（HCD）18周。对主动脉根部切片进行巨噬细胞（A）、脂质（B）、平滑肌细胞（C）、胶原（D）和T细胞含量（E）分析。Mac-3-、油红-O-、α-肌动蛋白-、苦味酸红和CD4阳性染色占总壁面积的百分比显示为平均值±SEM。

**图6。TRAF6缺乏不会改变腹主动脉中的脂质沉积。**
6周龄TRAF6受到致命照射^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠接受TRAF6缺陷（阴影条，N=10）或合格胎肝细胞（白色条，N=10）、TRAF6^+/负极/低密度脂蛋白受体^−/−小鼠仅接受TRAF6缺陷的胎肝细胞（黑条，N=10）。随后，所有组均摄入高胆固醇饮食（HCD）18周。腹主动脉用福尔马林固定，钉住，并用油红O染色以检测脂质沉积。油红O阳性染色占总面积的百分比显示为上面板（A）中的平均值±SEM，代表性图像如下（B）所示。

**图7。TRAF6缺乏不会调节巨噬细胞对胆固醇和棕榈酸的炎症反应。**
从6周大的TRAF6中分离出骨髓源性巨噬细胞^+/+/低密度脂蛋白受体^−/−用4 mg/ml胆固醇或0.75µM棕榈酸刺激接受TRAF6缺陷（阴影条，N=4）或合格胎肝细胞（白色条，N=4）的小鼠，并通过细胞仪珠阵列检测IL-6（A）、MCP-1（B）、TNFα（C）和IL12-p70（D）的表达。

**图8。血液中TRAF6的表达与急性或慢性冠心病无关。**
325例接受冠状动脉造影的患者被分为三组：无冠心病（无冠心病，N=77）、稳定型冠心病（冠心病，N=178）和急性冠脉综合征（ACS，N=70）。通过实时定量PCR分析全血RNA中的TRAF6和GAPDH mRNA。结果显示为各组平均测量值的平均值±SD。

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1. Libby P.动脉粥样硬化中的炎症。自然。2002;420:868–874.-公共医学
1. Ridker PM、Danielson E、Fonseca FA、Genest J、Gotto AM、Jr等人。瑞舒伐他汀预防C反应蛋白升高的男性和女性血管事件。《N Engl J Med.2008》；359:2195–2207.-公共医学
1. Kawai T，Andrews D，Colvin RB，Sachs DH，Cosimi AB。使用抗CD40配体单克隆抗体治疗后的血栓栓塞并发症。《国家医学》2000；6:114.-公共医学
1. Branen L、Hovgaard L、Nitulescu M、Bengtsson E、Nilsson J等。抑制肿瘤坏死因子α可减少载脂蛋白E基因敲除小鼠的动脉粥样硬化。动脉血栓血管生物学。2004;24:2137–2142.-公共医学

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[10] Branen L、Hovgaard L、Nitulescu M、Bengtsson E、Nilsson J等。抑制肿瘤坏死因子α可减少载脂蛋白E基因敲除小鼠的动脉粥样硬化。动脉血栓血管生物学。2004;24:2137–2142.-公共医学

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