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.2010年6月1日；6(2):165-179.
doi:10.1007/s11306-010-0208-9。

锂对神经胶质细胞代谢和相互作用影响的稳定同位素分辨代谢组学分析

Teresa W-M风扇 1, 裴雄元, 安德鲁·莱恩, 理查德·东芝（Richard M Higashi）, 王云（Yun Wang）, 阿纳希塔·哈米迪, 周如伦, 泽维尔·吉塔特, 陈光（音）, 侯赛尼·曼吉, 里玛·卡杜拉·达乌克
附属公司

锂对神经胶质细胞代谢和相互作用影响的稳定同位素再溶代谢组学分析

特蕾莎W-M风扇等。 代谢组学. .

摘要

尽管锂在治疗双相情感障碍（BPD）方面的疗效由来已久，但其作用的分子机制仍不明确。新开发的稳定同位素再溶代谢组学（SIRM）是一种强有力的方法，可用于系统地阐明锂是如何影响神经胶质和神经元代谢途径和活动的，从而最终解释其作用的分子机制。通过核磁共振（NMR）光谱和气相色谱-质谱（GC-MS）分析了锂对培养的大鼠星形胶质细胞和神经元中三种不同的（13）C标记前体物（[U-（13）C]-葡萄糖、（13）C-3-乳酸或（13）C-2,3-丙氨酸）代谢的影响。使用[U-（13）C]-葡萄糖，发现锂可以增强星形胶质细胞和神经元的糖酵解活性和部分克雷布斯循环活性，尤其是回补丙酮酸羧化（PC）。PC通路以前被认为在星形胶质细胞中活跃，但在神经元中不存在。锂还刺激星形胶质细胞胞外释放（13）C标记的乳酸、丙氨酸（Ala）、柠檬酸和谷氨酰胺（Gln）。使用（13）C-3-乳酸或（13）C-2,3-Ala作为示踪剂对神经元通路的询问表明，神经元在克雷布斯循环中利用乳酸和丙氨酸的能力很高，特别是在通过PC和正常循环活性产生标记的Asp和Glu时。长时间的锂处理通过PC增强了乳酸代谢，但通过神经元的正常克雷布斯循环抑制了乳酸氧化。这种锂对星形胶质细胞和神经元糖酵解、PC和Krebs循环活动的调节以及星形胶质细胞释放燃料底物应有助于补充Krebs周期底物用于Glu合成，同时满足神经元的能量需求。对这些代谢特征的分子调控的进一步研究将为情绪障碍的病理生理学和早期诊断标记以及有效治疗的新靶点提供新的见解。

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数字

图1
图1
1[U中生长的星形胶质细胞葡萄糖消耗和乳酸释放的H NMR分析-13C] -葡萄糖。面板一培养基中代谢物浓度的时间进程。开放符号为控制，填充符号为+1 mM锂。红色：缬氨酸；蓝色:13C三乳酸，黑色：[U-13C] -葡萄糖。缬氨酸没有显著消耗，而标记葡萄糖减少，而标记乳酸增加。面板b条时间进程13C在乳酸中的富集和标记葡萄糖转化为乳酸（等式1、2）。实心方块：分数13C三-乳酸。实心圆圈：的分数13细胞消耗并分泌的C-葡萄糖13C三-乳酸。红色控制，蓝色+1 mM锂+
图2
图2
时间进程发布13C标记代谢物进入星形胶质细胞培养基以响应LiCl处理。星形胶质细胞在[U-13C] -Glc作为示踪剂，有或没有LiCl。用10%三氯乙酸提取星形胶质细胞培养基中的极性代谢物，并按照“材料和方法”一节中的描述通过GC-MS进行分析。代谢物浓度表示为µmole/g细胞干重/ml培养基。13C代谢物代表测量的所有质量同位素的总和。每个时间点是重复样本的平均值
图3
图3
一维1H（H）-13氯化锂与对照处理星形胶质细胞提取物的C HSQC光谱。星形胶质细胞在[U-13C] -葡萄糖（作为示踪剂），含或不含氯化锂。用60%乙腈从处理过的星形胶质细胞中提取极性代谢物，并在14.1 T下获得光谱，如“材料和方法”一节所述。每个1H峰由直接附着在其上的质子产生13C和峰值赋值表示13C-碳。因此，峰值强度反映13C附着碳的丰度。虚线LiCl处理引起的峰值强度的显著变化
图4
图4
氯化锂引起的选定代谢物和13在[U培养的星形胶质细胞中的C-标记代谢物-13C] -葡萄糖。图2中的极性提取物相同。如“材料和方法”一节所述，进行硅烷化并通过GC-MS进行分析。总代谢物的氯化锂和对照处理之间代谢物浓度的差异（面板一)或的总和13碳同位素（面板b条)绘制为治疗天数的函数。每个时间点是重复样本的平均值（标准误差见表S1，补充材料）。锂对照：锂处理细胞的代谢物浓度减去对照；aKG：α酮戊二酸盐；GlyOH3P:α甘油-3-磷酸；13C代谢物：μmol/g干细胞质量13C-标记代谢物；13C三-天冬氨酸：三倍13C-标记的天冬氨酸
图5
图5
氯化锂引起的选定代谢物和13[U培养神经元中的C-标记代谢物-13C] -葡萄糖。如图3所示，制备神经元细胞的极性提取物并通过GC-MS进行分析。每个时间点是重复样本的平均值。绘图面板内一是总代谢物浓度，而绘图面板内b条是全部的总和13碳同位素(13C代谢物）和选定个体13C-同位素(13Cx-代谢物是质量同位素x 13碳）
图6
图6
预期13[U合成的糖酵解和克雷布斯循环代谢物的C位置同位素模式-13C] -哺乳动物细胞产生的Glc。未标记的碳在黑色圆圈，已解读13碳在红色圆圈，在加扰时13碳是洋红的，绿色，或橙色圆圈可逆反应描述为双头箭头而两种不同的丙酮酸池通过黑色和蓝色字母。个人计算机丙酮酸羧化酶，SCS公司琥珀酰辅酶A合成酶。面板a、 c、d，分别显示的编号和位置13正常克雷布斯循环活动一圈、两圈和三圈后代谢产物中的C-碳。面板b条和e（电子）追踪13输入无补体丙酮酸羧化的克雷布斯循环代谢物中的碳
图7
图7
氯化锂影响的GC-MS分析13生长于13C-3-乳酸。神经细胞生长于13C-乳酸标记在碳2或13C-Ala在碳2和碳3处标记为含有或不含LiCl的示踪剂。极性提取和GC-MS分析如图所示。2。13Cx-代谢物是质量同位素x 13碳，例如13C1-Asp和13C2-天冬氨酸13分别具有一个和两个的碳同位素13碳。每个值是重复样本的平均值
图8
图8
神经元和胶质细胞之间的代谢相互作用图。该图总结了SIRM揭示的神经元和胶质细胞代谢及其相互作用，并与文献一致。神经元和胶质细胞通过糖酵解代谢葡萄糖，Krebs循环产生神经递质Glu和能量（ATP）。在大脑激活过程中，神经元将谷氨酸释放到突触间隙，然后通过谷氨酸转运1（GLT1）将其转运到周围的神经胶质终末突起。谷氨酸一旦进入胶质细胞，就会通过谷氨酰胺合成酶（GS）转化为谷氨酰胺（Gln）。然后，胶质细胞释放谷氨酰胺，将其转运至神经元，并通过磷酸活化谷氨酰胺酶（Glnase）转化为谷氨酸，从而完成Glu/Gln循环（Bittar等人，1996年；Haberg等人，1998年；Hyder等人，2006年；Magistretti，2009年；Patel等人，2004年）。锂刺激胶质细胞中的糖酵解和乳酸/丙氨酸的生成以及丙酮酸补体羧化（PC）。乳酸和丙氨酸最终被转移到神经元，用作ATP生成的氧化底物和/或谷氨酸合成的前体。从乳酸到谷氨酸的神经元途径包括乳酸到丙酮酸的转化，然后是丙酮酸脱氢酶（PDH）或克雷布斯循环中的PC途径，后者被锂增强。红色葡萄糖表示[U-13C] -葡萄糖，而绿色乳酸和丙氨酸代表13C-3-乳酸和13分别为C-2,3-Ala。块箭头指示运输过程。斜体文本表示酶或途径，红色箭头胶质细胞中的葡萄糖相关通路被锂激活橙色箭头在神经元中代表与乳酸和葡萄糖代谢相关的PC的激活。黑色、红色和绿色圆点分别描述神经元、突触裂和胶质细胞中的Glu
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