Glucolipotoxicity age-dependently impairs beta cell function in rats despite a marked increase in beta cell mass

doi:10.1007/s00125-010-1850-5

.2010年11月；53(11):2369-79.

doi:10.1007/s00125-010-1850-5。 Epub 2010年7月14日。

尽管大鼠的β细胞质量显著增加，但糖脂毒性随年龄增长而损害β细胞功能

G字体¹, B扎鲁基, D K哈格曼, M G车床, M塞马奇, V罗斯肯斯, P C摩尔, M普伦斯基, C J罗兹, T L杰顿, V波伊托

附属公司

PMID： 20628728
预防性维修识别码：项目经理2947580
内政部： 2007年10月7日/00125-010-1850-5

尽管大鼠的β细胞质量显著增加，但糖脂毒性随年龄增长而损害β细胞功能

G字体等。糖尿病学. 2010年11月.

.2010年11月；53(11):2369-79.

doi:10.1007/s00125-010-1850-5。 Epub 2010年7月14日。

作者

G字体¹, B扎鲁基, D K哈格曼, M G车床, M塞马奇, V罗斯肯斯, P C摩尔, M普伦斯基, C J罗兹, T L杰顿, V波伊托

附属

¹蒙特利尔糖尿病研究中心，蒙特利尔大学，蒙特利尔，加拿大QC。

PMID： 20628728
预防性维修识别码：项目经理2947580
内政部： 2007年10月7日/00125-010-1850-5

摘要

目的/假设：胰腺β细胞长期暴露于过量的葡萄糖和脂肪酸中，被称为糖脂毒性，被认为是导致2型糖尿病患者糖稳态受损的原因。然而，在体内糖脂中毒条件下，β细胞功能缺陷与β细胞质量减少的相对贡献仍存在争议。因此，我们试图确定大鼠的糖脂毒性是否是由于β细胞功能受损和/或β细胞质量减少所致，以及老年动物是否更容易受到糖脂毒性条件的影响。

方法：Wistar大鼠（2个月龄和6个月龄）接受72小时的葡萄糖+静脉脂肪乳或生理盐水输注。用高血糖钳夹评估体内胰岛素分泌和敏感性。测定离体胰岛的体外胰岛素分泌、胰岛素生物合成和基因表达。免疫组化检测β细胞质量和增殖。

结果：在2个月大的Wistar大鼠中72小时输注葡萄糖+静脉脂肪乳剂不会影响胰岛素敏感性、胰岛素分泌或β细胞质量。相比之下，在6个月大鼠中，尽管β细胞质量和增殖增加，但会导致体内胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少。这与：（1）葡萄糖刺激的第二相胰岛素分泌和胰岛素原生物合成减少有关；（2）胰岛素含量降低；胰岛β细胞基因表达减少。

结论/解释：在这种体内模型中，尽管β细胞质量显著增加，但糖脂毒性的特征是葡萄糖调节的β细胞功能的年龄依赖性损害。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益的双重性作者声明，与这份手稿相关的兴趣不存在二元性。

数字

图1
在2个月和6个月大的Wistar大鼠输血72小时前，高血糖钳夹下的体内胰岛素分泌。血糖水平(一)以及葡萄糖钳制期间的血浆胰岛素水平(b条)注射精氨酸丸后(**c（c）**)在2只（连续线，黑色三角形）和6个月大的（虚线，黑色方形）大鼠中。数据为每组14至16只大鼠的平均值±SEM

图2
在2-(**a–c**)和6个月大(**d–f日**)Wistar大鼠。图表显示了血糖水平(**a、 d日**)以及葡萄糖钳制期间的血浆胰岛素水平(**b、 e（电子）**)注射精氨酸丸后(**c、（f）**). 数据为4只输注生理盐水和9只输注葡萄糖+IF的2个月大鼠的平均值±SEM，以及8只输注生理盐水和8只输注葡萄糖+IF的6个月大鼠的平均值±SEM

图3
给6个月大的Wistar大鼠输注葡萄糖+IF或生理盐水72小时后，围融合胰岛的体外胰岛素分泌。一在2.8（−10至0分钟）和16.7 mmol/l葡萄糖（0至60分钟）的存在下，从葡萄糖+IF-（虚线，黑色三角形）和盐水融合（连续线，黑色方形）动物分离的胰岛分泌胰岛素。b条胰岛素分泌对10 mmol/l精氨酸和16.7 mmol/l葡萄糖的反应（60至70分钟）。**c（c）**在胰岛素分泌的第一阶段（0至10分钟）和第二阶段（10至60分钟），对葡萄糖作出反应，对精氨酸（Arg）在16.7 mmol/l葡萄糖存在的情况下作出反应，盐注入（白条）和葡萄糖+干扰素（黑条）动物胰岛中胰岛素分泌的AUC。数据为7的平均值±SEM(**a、 c（c）**)和四个(b条)每组动物**第页<0.01 vs各盐水组

图4
注射葡萄糖（GLU）+IF或生理盐水（SAL）72小时后，6个月龄Wistar大鼠胰岛中的胰岛素含量和胰岛素原生物合成。一围产期结束时测定的胰岛胰岛素含量(n个=9).b–d段岛屿是在[^三H] 亮氨酸和2.8或16.7 mmol/l葡萄糖作用30分钟。数据表示为2.8 mmol/l-葡萄糖条件（2.8G，n个=4).b条将示踪剂并入免疫沉淀胰岛素原(**c（c）**)总蛋白质和(d日)通过并入总蛋白使免疫沉淀胰岛素原正常化*第页<0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001 vs生理盐水组。蛋白质生物合成

图5
给6个月大的Wistar大鼠输注葡萄糖+IF或生理盐水（SAL）72小时后，胰岛中的基因表达。β细胞特异性基因的mRNA水平(一)和细胞周期相关基因(b条)通过RT-PCR测定，并将其归一化为亲环素mRNA水平。结果表示为葡萄糖+IF组（黑条）中的基因/亲环素mRNA比率比相应的盐水对照值（虚线）增加了一倍，并且是6到13只动物的平均值±SEM*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.001 vs生理盐水组

图6
在2个月和6个月大的Wistar大鼠中注射葡萄糖+IF（黑条）或盐水（白条）72小时后，β细胞的质量和增殖。β细胞质量(一)和胰岛的大小集群分布(**b、 c（c）**)2个月大(**a、 b条**)和6个月大(**a、 c（c）**)大鼠。d日6个月大鼠胰腺切片中Ki67染色的代表性图像(**e（电子）**)葡萄糖+IF输注。**（f）**各组约1000个细胞中Ki67阳性细胞的百分比如图所示。数据表示为每组四只动物的平均值±SEM*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.001与相应盐水组

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

2型糖尿病中β细胞脂质和糖脂毒性机制的最新研究进展。
Lytrivi M、Castell AL、Poitout V、Cnop M。 Lytrivi M等人。分子生物学杂志。2020年3月6日；432(5):1514-1534. doi:10.1016/j.jmb.2019.09.016。Epub 2019年10月16日。分子生物学杂志。2020 PMID：31628942 免费PMC文章。审查。
由于钙动力学、葡萄糖反应性和线粒体活性失调，胰岛中的慢性糖脂中毒状态会损害胰岛素分泌。
Somesh BP、Verma MK、Sadasivuni MK、Mammen-OOMEN A、Biswas S、Shilpa PC、Reddy AK、Yateesh AN、Pallavi PM、Nethra S、Smitha R、Neelima K、Narayanan U、Jagannath MR。 Somesh BP等人。 BMC细胞生物学。2013年7月1日；14:31. doi:10.1186/1471-212-14-31。 BMC细胞生物学。2013. PMID：23815372 免费PMC文章。
神经型一氧化氮合酶保护胰腺β细胞免受糖脂中毒诱导的内质网应激和凋亡。
巴哈尔E、阿里亚夫Y、塞拉西E、凯撒N、雷博维茨G。 Bachar E等人。糖尿病。2010年10月；53(10):2177-87. doi:10.1007/s00125-010-1833-6。Epub 2010年7月2日。糖尿病。2010 PMID：20596694
60%胰腺切除肥胖高脂血症Zucker肥胖大鼠的胰岛β细胞衰竭：严重功能障碍，甘油脂质代谢改变，无脂肪变性或β细胞质量下降。
Delghingaro Augusto V、Nolan CJ、Gupta D、Jetton TL、Latour MG、Peshavaria M、Madiraju SR、Joly E、Peyot ML、Prentki M、Leahy J。 Delghingaro-Augusto V等人。糖尿病。2009年6月；52(6):1122-32. doi:10.1007/s00125-009-1317-8。Epub 2009年3月18日。糖尿病。2009 PMID：19294363
胰岛β细胞的糖脂毒性：神话还是现实？
普瓦图五世。普瓦图五世。生物化学Soc Trans。2008年10月；36（第5部分）：901-4。doi:10.1042/BST0360901。生物化学Soc Trans。2008 PMID：18793158 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

葡萄糖浓度调节诱导的多能干细胞向胰岛素生成细胞分化。
Wang C、Abadpour S、Olsen PA、Wang D、Stokowiec J、Chera S、Ghila L、Rder H、Krauss S、Aizenshtad A、Scholz H。王C等。运输国际2024年1月18日；37:11900. doi:10.3389/ti.2024.11900。eCollection 2024年。 2024年国际运输局。 PMID：38304198 免费PMC文章。
C57BL/6J小鼠胰腺β细胞生理和葡萄糖平衡的性别差异。
Jo S、Beetch M、Gustafson E、Wong A、Oribamise E、Chung G、Vadrevu S、Satin LS、Bernal-Mizrachi E、Alejandro EU。 Jo S等人。《Endocr Soc.杂志》，2023年7月25日；7（9）：bvad099。doi:10.1210/jendso/bvad099。eCollection 2023年8月2日。《内分泌学会杂志》，2023年。 PMID：37873500 免费PMC文章。
一种预测酮症酸中毒-丙酮型2型糖尿病的新诺模图的开发和验证。
闵锐、廖毅、彭波。 Min R等人。前内分泌（洛桑）。2023年9月27日；14:1235048. doi:10.3389/fendo.2023.1235048。eCollection 2023年。前内分泌（洛桑）。2023 PMID：37829685 免费PMC文章。
胰腺-基底细胞在衰老生物学过程中作用的研究。
Chaudhary R、Khanna J、Rohilla M、Gupta S、Bansal S。 Chaudhary R等人。内分泌代谢免疫紊乱药物靶点。2024;24(3):348-362. doi:10.2174/1871530323666230822095932。内分泌代谢免疫紊乱药物靶点。2024 PMID：37608675 审查。
SERCA2调节胰腺β细胞中的胰岛素原加工和加工酶成熟。
Iida H、Kono T、Lee CC、Krishnan P、Arvin MC、Weaver SA、Jarvela TS、Branco RCS、McLaughlin MR、Bone RN、Tong X、Arvan P、Lindberg I、Evans-Molina C。 Iida H等人。糖尿病。2023年11月；66(11):2042-2061. doi:10.1007/s00125-023-05979-4。Epub 2023年8月4日。糖尿病。2023 PMID：37537395 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Prentki M，Nolan CJ。2型糖尿病患者胰岛β细胞衰竭。临床投资杂志。2006;116:1802–1812.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Robertson RP。慢性氧化应激是糖尿病患者胰岛β细胞葡萄糖毒性的中心机制。生物化学杂志。2004;279:42351–42354.-公共医学
1. Unger RH.肥胖依赖型NIDDM发病机制中的脂毒性。遗传和临床意义。糖尿病。1995;44:863–870.-公共医学
1. Prentki M，Corkey BE.ß细胞信号分子丙二酰辅酶A和胞浆长链酰基辅酶A是否与肥胖和NIDDM的多组织缺陷有关？糖尿病。1996;45:273–283.-公共医学
1. Poitout V，Robertson RP。迷你综述：2型糖尿病继发性β细胞衰竭——糖毒性和脂肪毒性的融合。内分泌学。2002;143:339–342.-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

[1] Prentki M，Nolan CJ。2型糖尿病患者胰岛β细胞衰竭。临床投资杂志。2006;116:1802–1812.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Prentki M，Nolan CJ。2型糖尿病患者胰岛β细胞衰竭。临床投资杂志。2006;116:1802–1812.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Robertson RP。慢性氧化应激是糖尿病患者胰岛β细胞葡萄糖毒性的中心机制。生物化学杂志。2004;279:42351–42354.-公共医学

[4] Robertson RP。慢性氧化应激是糖尿病患者胰岛β细胞葡萄糖毒性的中心机制。生物化学杂志。2004;279:42351–42354.-公共医学

[5] Unger RH.肥胖依赖型NIDDM发病机制中的脂毒性。遗传和临床意义。糖尿病。1995;44:863–870.-公共医学

[6] Unger RH.肥胖依赖型NIDDM发病机制中的脂毒性。遗传和临床意义。糖尿病。1995;44:863–870.-公共医学

[7] Prentki M，Corkey BE.ß细胞信号分子丙二酰辅酶A和胞浆长链酰基辅酶A是否与肥胖和NIDDM的多组织缺陷有关？糖尿病。1996;45:273–283.-公共医学

[8] Prentki M，Corkey BE.ß细胞信号分子丙二酰辅酶A和胞浆长链酰基辅酶A是否与肥胖和NIDDM的多组织缺陷有关？糖尿病。1996;45:273–283.-公共医学

[9] Poitout V，Robertson RP。迷你综述：2型糖尿病继发性β细胞衰竭——糖毒性和脂肪毒性的融合。内分泌学。2002;143:339–342.-公共医学

[10] Poitout V，Robertson RP。迷你综述：2型糖尿病继发性β细胞衰竭——糖毒性和脂肪毒性的融合。内分泌学。2002;143:339–342.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

尽管大鼠的β细胞质量显著增加，但糖脂毒性随年龄增长而损害β细胞功能

附属

尽管大鼠的β细胞质量显著增加，但糖脂毒性随年龄增长而损害β细胞功能

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源