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.2010年8月13日；329（5993）：811-7。
doi:10.1126/science.1192819。 Epub 2010年7月8日。

抗体VRC01广泛有效中和HIV-1的结构基础

周同庆 1, 伊夫林·乔治耶夫, 吴雪玲, 杨志勇, 凯帆戴, 安德烈斯·芬奇, Young Do Kwon先生, 约翰内斯·谢伊德（Johannes F Scheid）, 魏氏, 凌旭, 杨永平, 姜朱, 米歇尔·努森茨威格, 约瑟夫·索德罗斯基, 劳伦斯·夏皮罗, 加里·纳贝尔, 约翰·马斯科拉, 彼得·德光
附属公司

抗体VRC01广泛有效中和HIV-1的结构基础

周同庆等人。 科学类. .

摘要

在HIV-1感染期间，针对病毒gp120包膜糖蛋白区域产生抗体，该糖蛋白与HIV-1的主要受体CD4结合。在这些抗体中，VRC01可广泛中和各种病毒株。我们测定了VRC01与人类免疫缺陷病毒HIV-1 gp120核心复合物的晶体结构。VRC01部分模拟CD4与gp120的相互作用。然而，从CD4定义的方向的转变将VRC01聚焦于初始CD4附着的脆弱部位，使其能够克服聚糖和构象掩蔽，从而降低大多数CD4结合位点抗体的中和效力。为了实现这种识别，VRC01主要通过免疫球蛋白V基因区域与gp120接触，该区域与基因组前体发生了显著改变。部分受体模拟和广泛亲和力成熟有助于天然人类抗体中和HIV-1。

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数字

图1
图1。抗体VRC01与HIV-1 gp120复合物的结构
天然人类抗体有效识别HIV-1的原子级细节用带状表示的多肽链描述。gp120内部结构域显示为灰色，桥接片显示为蓝色，外部结构域显示为红色，除了CD4结合环（紫色）、D环（棕色）和V5环（橙色）。VRC01抗原结合片段（Fab）的轻链以浅蓝色显示，互补性决定区（CDR）以深蓝色（CDR L1）和海蓝（CDR L3）突出显示。Fab VRC01的重链以浅绿色显示，CDR以青色（CDR H1）、绿色（CDR H2）和淡黄色（CDR H3）突出显示。VRC01的轻链和重链都与gp120相互作用：主要的交互表面由CDR H2提供，CDR L1和L3以及CDR H1和H3提供额外的触点。
图2
图2。抗体VRC01对CD4相互作用的结构模拟
VRC01显示了双头抗体如何模拟免疫球蛋白超家族单头成员（如CD4）与HIV-1 gp120的相互作用。(A类)HIV-1 gp120与CD4（N末端结构域）和VRC01（重链可变结构域）结合的比较。多肽链在VRC01复合物（右）和gp120 RMSD最低的CD4复合物（左）的带状表示中进行了描述（表S3）。CD4复合物（3JWD）（14）对CD4为黄色，对gp120为红色，但CDR结合环（紫色）除外。VRC01复合体的颜色如图1所示。免疫球蛋白结构域由两个β片组成，两个配体的顶片用标准免疫球蛋白链拓扑结构（链G、F、C、C'、C“）标记。(B、 C类)CD4接口细节(B类)和VRC01(C类). 特写显示了CD4结合环（紫色）和C”链之间以及Asp368之间的关键相互作用gp120标准和Arg59CD4细胞或Arg71VRC01型几何形状良好的氢键用蓝色虚线表示，几何形状较差的氢键则用灰色虚线表示。氢键延伸的原子用棒状表示，蓝色表示氮，红色表示氧。在的左侧面板中C类图中描绘了gp120的β15链，以帮助与B类但由于氢键几何结构较差，它只是一个环。(D类)VRC01-和CD4-结合方向的比较。多肽以带状表示形式显示，gp120的颜色与(A类)VRC01，重链为深黄色，轻链为深灰色。当VRC01的重链叠加到CD4-gp120复合体中的CD4上时，轻链假定的位置表明与gp120发生了多次冲突（左）。VRC01绑定方向（右）通过采用旋转43°并平移6°的方向来避免碰撞。
图3
图3。抗体VRC01中和广度和效价的结构基础
VRC01表现出显著的中和广度和效力，部分原因是它能够很好地结合HIV-1 gp120的不同构象。(A类)中和树状图。当前循环HIV-1毒株的遗传多样性显示为树状图，标记了显著分支（如a、B和C）和重组体（如CDR02_AG）的位置。菌株通过其对VRC01（左）或CD4（右）的中和敏感性而着色。VRC01用IC中和72%的测试HIV-1分离株80小于1 ug/ml；相比之下，CD4可以用IC中和30%的被测HIV-1分离株80小于1 ug/ml（表S13）。(B类)gp120上VRC01和CD4的分子足迹。HIV-1 gp120的分子表面已根据其基本结构域亚结构着色：红色表示构象不变的外部结构域，灰色表示内部结构域，蓝色表示高度流动的桥接片。与VRC01或CD4相互作用的gp120表面区域已分别被着色为绿色和黄色。(C类)通过改变CD4结合状态的采样来中和病毒。突变体S375Wgp120标准倾向于CD4结合状态，而突变型H66Agp120标准和W69Lgp120型不赞成这个州。VRC01（左）对野生型（WT）和所有三种突变病毒的中和作用相似，而CD4（右）的中和作用与突变病毒中gp120倾向于CD4结合状态的程度相关。(D类)结合亲和力的比较。结合亲和力（KD类s） 对于VRC01和各种其他gp120活性配体，由表面等离子体共振测定的结果显示在条形图上。白色条表示gp120的亲和力，限制假设CD4结合状态（21），而黑色条表示固定在CD4结合态（24）中的gp120亲和力。装订太弱，无法准确测量，如图中星号和10处的横条所示-5M千D类.
图4
图4。对抗体VRC01的天然抗性
VRC01精确定位于HIV-1 gp120上CD4定义的漏洞位置。然而，它的结合面延伸到目标位点之外，这允许对VRC01中和产生自然抗性。(A类)VRC01漏洞识别和目标站点。CD4易损性的定义部位是CD4的gp120外域的初始接触面，仅包含CD4的gp120接触面的2/3（22）。VRC01结合构象中gp120的分子表面根据其域亚结构着色，如图3B所示，VRC01的交互足迹显示为绿色，CD4定义的脆弱性位置显示为黄色。(B类)抗原变异。gp120的多肽骨架根据序列保守性着色，如果保守性高则为蓝色，如果保守性低则为红色。(C类)耐VRC01的HIV-1分离株。抗VRC01中和的17个HIV-1分离株在以VRC01结合构象穿到gp120的结构上后以带状和棒状显示。与VRC01冲突的侧链以红色突出显示(D类)17株抗VRC01中和的HIV-1分离株的V5区序列。(E类)HIV-1与VRC01发生冲突。VRC01的分子表面显示了一个螺纹、抗性菌株的特写镜头，浅蓝色代表轻链，绿色代表重链。预计会干扰VRC01-gp120交互的冲突以红色突出显示(F类)VRC01的分子表面，并选择gp120的相互作用环。V5回路尖端的变化由VRC01重链和轻链之间的间隙调节。
图5
图5。异常的VRC01功能
VRC01的结构显示出许多不寻常的特征，如果这些特征对识别至关重要且难以激发，则可能会抑制VRC01样抗体的激发。(A类)VRC01序列和亲和力成熟程度。VRC01的顺序与最近的V一起显示H（H）-和V¦Β/λ-重链和轻链的基因组前体。亲和力成熟变化以绿色表示，与HIV-1 gp120相互作用的残基突出显示为“●”，如果涉及主链和侧链相互作用，则显示为“○”，如果仅涉及主链，则显示“☼”。“公式图像“标志着N-连接的糖基化位点，”公式图像“对于非标准二硫化物中的半胱氨酸残基，以及”公式图像“如果在亲和力成熟过程中残留物被删除。在B-E公司，VRC01的不寻常特征在结构上（最左边的面板）、与其他抗体的直方图频率方面（左起第二个面板）以及突变后的亲和力测量方面（右两个面板）都显示出来。通过ELISA对结晶中使用的gp120结构（93TH057）和二硫化物稳定的HXBc2核心（22）进行亲和力测量。(B类)N-连接糖基化。观察到的电子密度、去除频率以及去除对亲和力的影响显示了保守的三核糖核。(C类)额外的二硫化物。可变重结构域自然有两个由二硫键连接的Cys；VRC01有一个额外的二硫键连接CDR H1和H3区域。这种情况在抗体中很少发生，但通过突变Ser/Ala将其去除对亲和力几乎没有影响。(D类)CDR L1删除。CDR L1中的两个氨基酸缺失可防止与gp120环D发生潜在冲突。很少观察到这种缺失；恢复到较长的环可能对gp120亲和力有10-100倍的影响。(E类)身体接触面发生改变。最左边的面板显示VRC01轻链为紫色，重链为绿色。亲和力成熟改变的残基用“球”表示，与HIV-1 gp120的接触呈红色。大约一半的接触在成熟过程中发生了改变。对蛋白质数据库中人类抗体-蛋白质复合物的分析表明，这种程度的接触表面改变是罕见的；虽然总的来说，对亲和力的影响更大，但每个接触位点对基因组的回复几乎没有影响（表S12）。
图6
图6。体细胞成熟和VRC01亲和力
B细胞成熟过程中可变结构域的过度突变允许高亲和力抗体的进化。有趣的是，这种亲和力增强主要是通过改变非接触残基来实现的，这些残基似乎将基因组接触表面从亲和力太低而无法测量到紧密（nM）相互作用。(A类)基因组逆转的影响。V型H（H）-和VΚ-VRC01的衍生区域被还原为其最近的基因组前体序列，以免疫球蛋白表达，并测试其与V的结合H（H）-和VΚ-回复体（gHgL），如VH（H）-仅回复体（gH），或V¦Β-仅还原剂（gL）为结晶中使用的gp120结构（93TH057）或稳定HXBc2核心（22）。(B类)VRC01的成熟及其与结合的相关性。在VRC结构-功能分析过程中产生的19个VRC01突变体的亲和力测量值根据其亲和力成熟程度进行分析。观察到显著的相关性，外推到VH（H）-和VΚ-回复子表明与gp120的亲和力大大降低。(C类)VRC01的成熟及其对HIV-1 gp120亲和力的影响。与三聚体HIV-1病毒尖峰（50）的非连锁状态相对应的冷冻电子显微镜密度（粉红色）显示为与VRC01抗原结合片段的复合物。Cα主干色带显示为gp120（红色）和VRC01灰色。对于VRC01，分子表面显示了从最近的V改变的残基H（H）-和VΚ-基因组前体序列和灰色到绿色取决于gp120亲和力的逆转效果，灰色表示小效应，绿色表示大效应。
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