Postnatal PPARdelta activation and myostatin inhibition exert distinct yet complimentary effects on the metabolic profile of obese insulin-resistant mice

doi:10.1371/journal.pone.0011307

.2010年6月25日；5（6）：e11307。

doi:10.1371/journal.pone.0011307。

出生后PPARdelta激活和肌抑制素抑制对肥胖胰岛素抵抗小鼠的代谢谱具有独特但互补的影响

芭芭拉·贝尔纳多¹, 蒂莫西·斯瓦希特曼, 帕特里夏·科斯格罗夫, 马克斯·库恩, 艾伦·C·奥普萨尔, 凯尔·M·贾金斯, 托马斯·弗里曼, 约翰·哈德科克, 内森·勒布拉瑟

附属公司

PMID： 20593012
预防性维修识别码：项目经理2892469
内政部： 10.1371/journal.pone.0011307

出生后PPARdelta激活和肌抑制素抑制对肥胖胰岛素抵抗小鼠的代谢谱具有独特但互补的影响

芭芭拉·贝尔纳多等。公共科学图书馆一号. 2010.

.2010年6月25日；5（6）：e11307。

doi:10.1371/journal.pone.0011307。

作者

芭芭拉·贝尔纳多¹, 蒂莫西·斯瓦希特曼, 帕特里夏·G·科斯格罗夫, 马克斯·库恩, 艾伦·C·奥普萨尔, 凯尔·M·贾金斯, 托马斯·弗里曼, 约翰·哈德科克, 内森·勒布拉瑟

附属

¹心血管、代谢和内分泌疾病，辉瑞全球研发，美国康涅狄格州格罗顿。

PMID： 20593012
预防性维修识别码：项目经理2892469
内政部： 10.1371/journal.pone.0011307

摘要

背景：T2DM干预的部分目的是模拟运动。在这里，我们比较了PPARdelta激动剂和耐力训练模拟物（GW501516）和肌肉抑制素抗体和阻力训练模拟物对肥胖胰岛素抵抗小鼠代谢和性能结果的独立和联合作用。

方法/主要发现：雄性ob/ob小鼠用载体GW501516、PF-879或GW501516+PF-879治疗6周。研究结束时，比较了干预措施对身体成分、葡萄糖稳态、糖耐量、能量消耗、运动能力和代谢基因表达的影响。GW501516可减轻体重和脂肪堆积，增加氧化代谢基因的表达。相反，PF-879通过驱动肌肉生长增加体重，并改变胰岛素信号和葡萄糖代谢相关基因的表达。尽管存在差异，但这两种干预措施都能改善葡萄糖稳态。此外，GW501516更有效地改善了血脂，PF-879独特地增加了能量消耗、运动能力和脂联素水平。当结合使用时，GW501516和/或PF-879对体重、肥胖、肌肉质量、血糖、血脂、能量消耗和运动能力的强大作用是高度保守的。

结论/意义：数据首次表明，出生后抑制肌肉生长抑制素不仅可以促进肌肉质量的增加，类似于阻力训练，还可以改善代谢内稳态。在一些情况下，这些影响与GW501516的影响不同或互补。数据进一步表明，增加肌肉质量（不一定是氧化能力）的策略可能有效对抗胰岛素抵抗和T2DM。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：所有作者都是辉瑞公司的员工，并获得了相应的报酬。辉瑞是一家以研究为基础的制药公司，为人类和动物发现、开发、制造和销售处方药。这不会改变作者对PLoS ONE数据和材料共享政策的遵守程度。

数字

**图1。PPARδ激活和肌抑制素抑制对机体组成有明显影响。**
男性*对象/对象*用载体（veh，开条）、PPARδ激动剂GW501516（灰色条）、肌生成抑制素抗体PF-879（阴影条）或GW501516+PF-879组合（黑色条）治疗小鼠6周（n=10只/组）。总结了从研究开始到结束期间体重（A）、脂肪量（B）和瘦肉量（C）的变化。腹部内脏（D）和皮下脂肪（E）被量化为在3^第个腰椎ct检查。在研究结束时测定肌肉重量（F）。数据表示为平均值+/-SEM。*、#和§分别表示p<0.05、0.01和0.001。另请参见图S1。

**图2。PPARδ激活增加线粒体活性，肌抑制素抑制增加*对象/对象*老鼠。**
雄性小鼠用载体（veh，开条）、PPARδ激动剂GW501516（灰色条）、肌生成抑制素抗体PF-879（阴影条）或GW501516+PF-879组合（黑色条）治疗6周。代表性横截面图像、股四头肌中肌纤维的平均面积和尺寸分布分别显示在A、B和C中（n=5/组）。总结了与车辆治疗小鼠相关的股四头肌MHC mRNA表达水平的折叠变化（n=5/组）（D）。在比目鱼肌和胫骨前肌中测量柠檬酸合成酶活性（E）。数据表示为平均值+/-SEM*，#和§分别表示p<0.05、0.01和0.001。

**图3。PPARδ激活和肌生长抑制素抑制改善小鼠的葡萄糖稳态和耐受性*对象/对象*老鼠。**
在服用载体（Veh）、GW501516、PF-879或GW501516+PF-879的6周后，测量非禁食（A）和禁食（B）的葡萄糖浓度。在隔夜禁食（C）后测量一团葡萄糖前后2小时的血糖浓度，并计算葡萄糖曲线下的面积（D）。在禁食4小时后（E）测量胰岛素丸引起的葡萄糖浓度变化。数据表示为平均+/-SEM（n=10/组）。*，#和§分别表示p＜0.05、0.01和0.001。

**图4。肌肉生长抑制素抑制增加*对象/对象*老鼠。**
在服用车辆（veh）、GW501516、PF-879或GW501516+PF-879 6 6周后，进行间接热量测定，以量化耗氧量（VO₂)（A）和二氧化碳产生量，以计算呼吸交换比（B）和能量消耗（C）*对象/对象*老鼠。数据表示为平均+/-SEM（n=8/组）。*，#和§分别表示p<0.05、0.01和0.001。

**图5。PPARδ激活和肌生长抑制素抑制改善脂类分布并改变脂联素*对象/对象*老鼠。**
在使用veh、GW501516、PF-879或GW501516+PF-879治疗6周后，对血脂进行分析。说明了游离脂肪酸（A）、高密度脂蛋白（HDL）（B）和甘油三酯（C）。还总结了循环脂联素水平（D）和胰高血糖素浓度（E）。数据表示为平均+/-SEM（n=10/组）。*，#和§分别表示p＜0.05、0.01和0.001。另请参见图S2。

**图6。肌肉生长抑制素抑制增加习惯性体力活动并改善*对象/对象*老鼠。**
在使用车辆（veh）、GW501516、PF-879或GW501516+PF-879治疗6周后，对习惯性体力活动进行监测并总结48小时（a）（n=8/组）。在研究结束时，还测量了小鼠在电动跑步机上遵守性能协议的时间（B）和距离（C）（n=10/组）。数据表示为平均值+/-SEM。*表示p<0.05。

**图7。PPARδ激活和肌抑制素抑制对小鼠代谢基因表达的影响*对象/对象*老鼠。**
在用载体（Veh）、GW501516、PF-879或GW501516+PF-879治疗6周后，从以下组织的骨骼肌、肝脏和脂肪组织（分别为A、B和C）中分离出mRNA：*对象/对象*小鼠，并通过低密度阵列卡进行量化。计算了与车辆相比的折叠变化。数据表示为平均+/-SEM（n=8/组）。*，#和§表示相对于对照的表达差异＞20%，分别为p＜0.05、0.01和0.001。另见表S1。

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