Aquaporin-1 facilitates angiogenic invasion in the pathological neovasculature that accompanies cirrhosis

doi:10.1002/hep.23628

.2010年7月；52(1):238-48.

doi:10.1002/hep.23628。

水通道蛋白-1促进肝硬化病理性新生血管系统的血管生成性侵袭

罗伯特·C·休伯特¹, Meher M Vasdev先生, 乌代·谢吉尔, 阿米塔瓦·达斯, 黄炳清（Bing Q Huang）, 迈克尔·查尔顿, 尼古拉斯·F·拉鲁索, 维杰伊·沙阿

附属公司

PMID： 20578142
预防性维修识别码： 928054下午
内政部： 2002年10月10日/9月23628日

水通道蛋白-1促进肝硬化病理性新生血管系统的血管生成性侵袭

罗伯特·C·休伯特等。肝病学. 2010年7月.

.2010年7月；52(1):238-48.

doi:10.1002/hep.23628。

作者

罗伯特·C·休伯特¹, Meher M Vasdev先生, 乌代·谢吉尔, 阿米塔瓦·达斯, 黄炳清（Bing Q Huang）, 迈克尔·R·查尔顿, 尼古拉斯·F·拉鲁索, 维杰伊·沙阿

附属

¹美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会胃肠病研究室，邮编55905。

PMID： 20578142
预防性维修识别码： PMC2928054型
内政部： 10.1002/庚23628

摘要

越来越多的证据表明，肝纤维化和病理性血管生成是并行发生的相互依存的过程。内皮细胞侵袭是血管生成的必要条件，因此研究肝硬化期间肝内皮细胞（LEC）侵袭的机制具有重要意义。新的研究表明变形虫型运动和膜起泡可能通过富含基质的微环境促进入侵。水通道蛋白（AQPs）是完整的膜水通道，因其在上皮分泌和吸收中的重要性而被公认。然而，最近的研究也表明了水运输和细胞运动或侵袭之间的联系。因此，本研究的目的是验证AQP-1参与肝硬化期间变形虫运动和血管生成性侵袭的假设。检测人和小鼠正常肝组织和肝硬化组织中AQP-1的表达和定位。使用逆转录病毒过度表达或小干扰RNA（siRNA）敲除在LEC中调节AQP-1水平，并分析入侵、膜泡动力学和渗透水渗透性的功能效应。结果表明，AQP-1在肝硬化肝纤维化间隔内的小血管新生血管中上调。AQP-1过度表达促进了成纤维细胞生长因子（FGF）诱导的LEC动态膜泡，这足以增加通过细胞外基质的侵袭。此外，AQP-2定位于质膜泡，在质膜泡中增加渗透水渗透性，并局部促进水的快速跨膜流动。

结论：AQP-1增强了LEC的渗透水渗透性和FGF诱导的动态膜泡，从而在肝硬化期间促进侵袭和病理性血管生成。

PubMed免责声明

数字

**图1。肝硬化中AQP-1表达增加**
A.使用定量RT-PCR（n=3；平均+/-SE）扩增NAFLD诱导肝硬化不同阶段人类肝组织的cDNA。B-D.人类或小鼠对照或肝硬化肝组织中AQP-1或肌动蛋白（50µg/车道）的代表性免疫印迹和密度定量（n=4至9；平均+/-SE）。小组代表：（B）多人NAFLD患者；（C）多发性丙型肝炎患者；和（D）CCL4模型。*P<0.05

**图2。AQP-1定位于纤维化间隔内的内皮**
A.对照组或肝硬化人肝组织用IHC染色vWF（棕色），用苏木精复染（蓝色），并定量（n=5；平均+/-SE）。*P<0.05。B.对照组或肝硬化人和小鼠肝组织用IF染色，检测AQP-1（红色）和核TOTO-3（蓝色）。AQP-1 IHC见补充图1。C.肝硬化肝组织的IF联合染色检测AQP-1（红色）和eNOS、PECAM、α-SMA或CK-19（绿色）。

**图3。逆转录病毒转导后AQP-1在TSEC中过度表达**
A.用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照物转导TSEC，并用IF染色检测AQP-2（红色）和核TOTO-3（蓝色）。B.经pMMP-AQP1或LacZ对照处理的TSEC中AQP-1或肌动蛋白的代表性免疫印迹（50µg/条）。

**图4。AQP-1增强TSEC入侵能力**
A.用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照物转导的TSEC，在存在或不存在FGF的情况下进行趋化性分析。迁移的细胞用DAPI染色（蓝色）并量化（n=3；平均+/-SE）。更多趋化性数据见补充图2。B.用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照物转导的TSEC在存在或不存在FGF的情况下接受3D胶原蛋白侵袭试验。侵袭细胞用DAPI（蓝色）染色并量化（n=3；平均+/-SE）。*与LacZ.#相比P<0.05与LacZ+FGF相比，P<0.05。

**图5。AQP-1增强动态膜起泡**
A.用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照物转导TSEC，用FGF或载体处理，并使用相控、延时、视频显微镜（左侧面板）或扫描电子显微镜（右侧面板）成像。请参阅补充影片1和补充影片2。B.高倍镜下TSEC中动态膜泡的时间进程（1秒/帧）。C.用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照物转导TSEC，用FGF处理并使用相控显微镜（上面板）或扫描电子显微镜（下面板）成像。D.TSEC用逆转录病毒AQP-1或LacZ对照转导和/或用AQP-1特异性siRNA或扰乱的siRNA转染，如上所述处理和成像，并测量以计算最大泡体积和表面积。E.从用CCl处理的小鼠中新鲜分离的LEC₄或对车辆进行如上所述的治疗、成像和测量。*与对照组相比，P<0.05。

**图6。TSEC的动态膜起泡是非凋亡的**
A.用逆转录病毒LacZ转导TSEC，处理TNF-α或FGF，并进行Caspase 3,7活性测定（n=6；平均+/-SE）。B.用逆转录病毒AQP-1转导的TSEC按上述方法处理和分析（n=6；平均+/-SE）。*与对照组相比，P<0.05。在（C）O小时、（D）1小时、（E）2小时和（F）3小时退出FGF后动态起泡期间，使用相位控制、延时、视频显微镜对C-F TSEC进行成像。见补充电影3。

**图7。AQP-1定位于膜泡并促进区域水通量**
TSEC过度表达AQP-1或LacZ对照物，用AQP-1-特异性免疫金颗粒标记，并在10000X或50000X扫描电子显微镜下成像。B.TSEC过度表达经FGF处理的AQP-1，并经IF染色以检测AQP-（绿色）或AQP-2和肌球蛋白II（红色）。C.TSEC过度表达AQP-1用钙黄绿素AM预加载，用FGF处理，并在起泡期间使用相控或共焦显微镜成像。假彩色增强显示滤泡内荧光增强（代表局部稀释）。插图显示水泡的放大倍数很高。D-E.向用逆转录病毒AQP-1或LacZ转导的TSEC施加30 mOsm的外部渗透梯度，和/或转染AQP-1-specific siRNA或打乱的siRNA，并用FGF处理，成像并随时间测量，以计算渗透水渗透性（D）和水通量（E）。

**图8。工作模式**
上图描述了FGF刺激的、AQP-1介导的水转运，该转运增强了动态膜泡并通过肝硬化微环境促进变形虫入侵。下面板描绘了一个气泡，展示了液压、机械和渗透力的组合，驱动动态膜泡膨胀和收缩。

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