Multiple endocrine neoplasia type 1 deletion in pancreatic alpha-cells leads to development of insulinomas in mice

doi:10.1210/en.2009-1251

.2010年8月；151(8):4024-30.

doi:10.1210/en.2009-1251。 Epub 2010年6月16日。

胰腺α细胞多发性内分泌肿瘤1型缺失导致小鼠胰岛素瘤的发生

H-C詹妮弗·沈¹, 克里斯·伊拉亚, 克劳斯·佩奇霍尔德, 阿里安娜·威尔逊, 阿沙·阿德姆, 斯蒂芬·休伊特, 史蒂文·利布蒂

附属公司

PMID： 20555035
预防性维修识别码：项目经理2940531
内政部： 2009年10月21日-1251日

胰腺α细胞多发性内分泌肿瘤1型缺失导致小鼠胰岛素瘤的发生

H-C詹妮弗·沈等。内分泌学. 2010年8月.

.2010年8月；151(8):4024-30.

doi:10.1210/en.2009-1251。 Epub 2010年6月16日。

作者

H-C詹妮弗·沈¹, 克里斯·伊拉亚, 克劳斯·佩奇霍尔德, 阿里安娜·威尔逊, 阿沙·阿德姆, 斯蒂芬·休伊特, 史蒂文·利布蒂

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病国家研究所组织阵列研究项目，邮编：20892-8322。

PMID： 20555035
预防性维修识别码：项目经理2940531
内政部： 2009年10月21日-1251日

摘要

胰腺α细胞和β细胞分别是通过分泌胰高血糖素和胰岛素调节血糖稳态的关键成分。这两种细胞类型通常位于朗格汉斯岛。然而，对有助于其生理功能的旁分泌相互作用的作用知之甚少。由于缺乏合适的细胞系来研究α-细胞和β-细胞的相互作用，我们利用胰高血糖素启动子序列开发了一种α-细胞特异性Cre表达转基因系，即Glu-Cre转基因小鼠。在这里，我们证明Glu-Cre可以特异有效地切除成人胰岛α细胞中的漂浮靶基因。我们进一步表明，α细胞中肿瘤抑制基因1型（Men1）的缺失导致肿瘤发生。然而，令我们惊讶的是，α细胞中缺乏Men1并没有导致胰高血糖素瘤，而是导致β细胞胰岛素瘤。因为Men1等位基因的缺失只存在于α细胞中，我们的数据表明α细胞和β细胞之间的交叉通讯在没有Men1的情况下有助于肿瘤的发生。总之，我们相信，这里描述的新模型系统将使未来的研究能够在生理学背景下破译胰岛α细胞和β细胞之间的细胞相互作用。

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数字

图1
胰岛Cre重组酶表达的组织学分析。A、利用Glu-Cre中的Cre抗体对Cre重组酶进行免疫荧光染色；6周龄雄性f/+小鼠。左侧、胰岛素染色(绿色)用于鉴定胰岛和胰高血糖素(红色)用于确认α细胞的存在。赖特，用邻近的冰冻切片鉴定C阳性细胞(红色)在同一胰岛中，4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）(蓝色)核染色观察胰岛形态。B、使用Glu-Core；5个月龄Z/AP报告小鼠、AP和胰高血糖素(*深棕色*)胰岛染色插入指示放大阳性染色。

图2
Glu-Cre的生成；男性1 f/f小鼠。A、删除*男子1*4月龄小鼠胰腺的等位基因。使用从胰腺内分泌胰岛素阳性β细胞（I）和胰高血糖素阳性α细胞（G）分离的基因组DNA进行基因分型PCR。存在已删除的*男子1*等位基因（del；638bp）仅在Glu-Cre中检测到；男性1 f/f，但不在野生型（Wt）和男性1 f/f胰腺中。正（正）和负（负）控制如图所示。B、胰高血糖素和美宁蛋白在Glu-Cre中的表达；免疫组织化学染色显示13个月大的男性f/f胰岛。*深棕色*胰高血糖素的显示阳性细胞质染色(左边)和梅尼恩核染色(*中间的*，注意*非特异性浅棕色染色*内分泌和外分泌组织）。阴性对照（阴性对照）显示无胰高血糖素和美宁抗体的背景染色。箭头指出了缺乏美宁的胰高血糖素阳性细胞的例子，其中细胞核在*中间面板*.C，代表性Glu-Cre的苏木精和曙红染色；13-14个月大时患有增生性胰岛（i）和肿瘤（iv）的男性f/f动物。正常大小的胰岛（ii和v）表示为箭头而增生的胰岛（iii）和充满血岛的胰岛瘤（vi）则表现为箭头.

图3
Glu-Cre上胰岛素（A-D）和胰高血糖素（E-H）的代表性免疫组织学染色；Men1 f/f小鼠胰腺。显示了整个胰腺切片的胰岛素（A）和胰高血糖素（E）染色。*比例尺*，0.5 mm。B–D和F–H，A和E的放大区域。*比例尺*，0.05 mm，D和H除外，其中*比例尺*，0.1 mm。对于胰高血糖素染色，*非特异性浅棕色背景色*在一些小岛上观察到。

图4
14～16个月龄Glu-Cre的分析；男性1/f胰岛。A、删除*男子1*在两个Glu-Cre中，胰岛胰高血糖素阳性α细胞（G）中的等位基因，但在胰岛素阳性β细胞（I）中没有；男性1 f/f小鼠。对照基因型（Glu-Cre和Men1 f/+）、阳性（pos）和阴性（neg）对照如图所示。B、 Glu-Cre胰岛中胰高血糖素细胞百分比略有增加；与年龄匹配的Glu-Cre小鼠（n=2）相比，男性1 f/f小鼠（n=4）。

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