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.2010年8月1日；588（第15部分）：2905-17。
doi:10.1113/jphysiol.2010.192617。 Epub 2010年6月7日。

神经型一氧化氮合酶对心肌细胞收缩的调节：赖氨酸受体S-亚硝化的作用

王红兰 1, 谢尔盖·维亚琴科-卡宾斯基, 孙俊晖, Inna Györke酒店, 南希·本库斯基, 马克·J·科尔, 赫克托·瓦尔迪维亚, 伊丽莎白·莫飞, 桑德·约克, 马克·T·齐奥洛
附属公司

神经型一氧化氮合酶对心肌细胞收缩的调节：赖氨酸受体S-亚硝化的作用

王红兰等人。 生理学杂志. .

摘要

肌浆网（SR）Ca（2+）释放通道（ryanodine受体，RyR2）被认为是神经元一氧化氮合酶（NOS1）信号传导的最终靶点。本研究旨在探讨NOS1调节RyR2活性的机制及其对心肌细胞功能的影响。从NOS1敲除小鼠（NOS1（/））和野生型小鼠中分离出肌细胞。NOS1（/）心肌细胞SR-Ca（2+）释放分数降低，NOS1敲除也导致RyR2 S-亚硝化水平降低。NOS1（/）心脏的RyR2通道降低了RyR2开放概率。此外，NOS1的敲除导致[（3）H]ryanodine结合、Ca（2+）火花频率（CaSpF）降低，SR-Ca（2+）泄漏/负载关系右移。急性抑制NOS1也观察到类似的效果。这些数据表明NOS1敲除或急性抑制的心肌细胞RyR2活性降低。有趣的是，NO供体和亚硝化剂SNAP逆转了RyR2开放概率降低，CaSpF降低，并导致NOS1（/）心肌细胞的泄漏/负荷关系向左移位。SNAP还使NOS1敲除或急性抑制的心肌细胞中Ca（2+）瞬态和细胞缩短幅度以及SR分数释放正常化。此外，SNAP能够使RyR2 S-亚硝基化水平正常化。这些数据表明，NOS1信号通过S-亚硝基化增加RyR2活性，这有助于NOS1诱导的正性肌力效应。因此，RyR2是NOS1的一个重要的最终靶点。

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数字

图1
图1。NOS1敲除或抑制降低SR-Ca2+部分释放和RyR2S公司-亚硝化水平
A类、代表性抽搐和咖啡因诱导的钙2+瞬态记录道（左：WT，右：NOS1−/−).B类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)SR-Ca的2+分数释放（测量为抽搐Ca2+瞬态振幅/SR Ca2+负荷）在WT心肌细胞（开条）中，NOS1−/−WT心肌细胞（灰条）和SMLT急性抑制（黑条）。C类，赖氨酸R2S公司-用DyLight开关法测量亚硝化水平。代表性斑点显示S公司-亚硝基硫醇（SNO）（顶部）和总RyR2（底部）。汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)的比率S公司-亚硝基硫醇和总RyR2*P（P）< 0.05与。重量。n个=39–65个细胞/9–15个心脏。n个=每4颗心S公司-亚硝化测量。
图2
图2。NOS1敲除降低RyR2活性
A类，WT（左）和NOS1的代表记录道−/−（右）单个RyR2通道。B类，总结数据（平均值±s.e.m.公司。)WT（开条）和NOS1的开概率−/−（灰色条）RyR2通道*P（P）< 0.05与。重量。n个=每组10–14个通道。C类, [三H] WT（黑色）和NOS1中的ryanodine结合−/−（灰色）不同Ca2+浓度归一化为总RyR2。
图3
图3。NOS1敲除或抑制降低钙2+火花频率和振幅
A类，Ca的代表性图像2+WT火花（顶部），NOS1−/−（中间）和WT+SMLT（底部）心肌细胞。B类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)钙的2+WT中的火花频率（顶部）和振幅（底部）（开杆），NOS1−/−（灰条）和WT+SMLT（黑条）心肌细胞*P（P）< 0.05与。重量。n个=219–447个火花/16–25个细胞/4个心脏。
图4
图4。NOS1敲除或抑制改变SR-Ca2+泄漏-载荷关系
A类，SR-Ca的代表性痕迹2+WT心肌细胞（左）NOS1的泄漏/负载协议−/−心肌细胞（中部）和WT+SMLT心肌细胞（右侧）。B类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)SR-Ca的2+泄漏（左）和SR-Ca2+WT中的负载（右侧），NOS1−/−和WT+SMLT心肌细胞。C类、SR Ca2+WT（连续管线）NOS1中的泄漏-负载关系−/−（灰线）和WT+SMLT（虚线）心肌细胞*P（P）< 0.05与。重量。n个=20–35个细胞/5–6个心脏。
图5
图5。SNAP逆转NOS1中RyR2活性下降−/−和/或SMLT处理的心肌细胞
A类，左，NOS1的代表记录道−/−存在SNAP时的RyR2通道。右，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)WT（开条，图2中的数据）中的开概率，NOS1−/−（深灰色条，数据来自图2）和NOS1−/−+SNAP（浅灰色条）RyR2通道*P（P）< 0.05与。重量**P（P）< 0.05与。NOS1号−/−.n个=每组8–14个通道。B类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)SNAP对钙的影响2+WT和NOS1中的火花频率（左）和振幅（右）−/−肌细胞。n个=52–111个火花/6-12个细胞/2颗心脏*P（P）< 0.05与。控件。C类、SR Ca2+WT（左）、NOS1中的泄漏-负载关系−/−（中间）和SMLT处理的（右侧）心肌细胞（±SNAP）。n个=16–19个细胞/4–6个心脏。
图6
图6。SNAP逆转NOS1抑制的心功能−/−和SMLT通过RyR2处理的心肌细胞S公司-亚硝化
A类代表性缩短（顶部）和Ca2+WT（左）NOS1的瞬态（底部）记录道−/−（中间）和SMLT处理的（右侧）心肌细胞（±SNAP）。注意，比例尺用于所有记录道。B类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)SNAP对Ca的影响2+瞬态和细胞缩短幅度。C类，汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)SNAP对SR-Ca的影响2+部分释放。D类，RyR2S公司-SNAP处理的亚硝化水平。代表性斑点显示S公司-亚硝基硫醇（SNO）（顶部）和总RyR2（底部）。汇总数据（平均值±s.e.m.公司。)的比率S公司-亚硝基硫醇和总RyR2*P（P）< 0.05与。控制#P（P）< 0.05与。重量。n个=15-37个细胞/4-7个心脏。n个=每4颗心S公司-亚硝化测量。
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