Inhibitory effect of CXC chemokine receptor 4 antagonist AMD3100 on bleomycin induced murine pulmonary fibrosis

doi:10.3858/emm.2010.42.6.048

.2010年6月30日；42(6):465-72.

doi:10.3858/emm.2010.42.6.048。

CXC趋化因子受体4拮抗剂AMD3100对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的抑制作用

Jeong Sup宋¹, 纯米康, Hyeon Hui Kang公司, Hyung Kyu Yoon先生, 年轻的Kyoon Kim, Kwan Hyung Kim先生, 华锡悦, 宋厦公园

附属公司

PMID： 20498529
预防性维修识别码： PMC2892600型
内政部： 10.3858/emm.2010.42.6.048

CXC趋化因子受体4拮抗剂AMD3100对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的抑制作用

Jeong Sup宋等。实验-分子-药物. 2010.

.2010年6月30日；42(6):465-72.

doi:10.3858/emm.2010.42.6.048。

作者

Jeong Sup宋¹, 纯米康, Hyeon Hui Kang公司, Hyung Kyu Yoon先生, 年轻的Kyoon Kim, 金关铉, 华锡文, 宋厦公园

附属

¹韩国首尔天主教大学医学院圣玛丽医院内科肺部科，150-713。jssong@catholic.ac.kr

PMID： 20498529
预防性维修识别码： PMC2892600型
内政部： 10.3858/emm.2010.42.6.048

摘要

CXC趋化因子受体4（CXCR4）结合基质细胞衍生因子-1（SDF-1），已被证明在动员骨髓（BM）衍生干细胞和炎性细胞方面发挥关键作用。我们研究了CXCR4拮抗剂AMD3100对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型的影响。在博莱霉素治疗的小鼠中，AMD3100治疗小鼠早期导致支气管肺泡灌洗液（BAL）中SDF-1减少，随后肺部纤维细胞减少。AMD3100治疗降低了博莱霉素损伤后早期（第3天）SDF-1 mRNA表达、肺纤维细胞数量和后期（第7天和第21天）CXCR4表达。在博莱霉素损伤后期，AMD3100治疗可显著降低胶原含量和肺纤维化。当在体外用博莱霉素处理的肺裂解物或SDF-1刺激时，AMD3100治疗也降低了小鼠间充质干细胞和造血干细胞的趋化性。在骨髓干细胞实验中，添加AMD3100显著阻断了SDF-1诱导的p38 MAPK磷酸化。我们的数据表明，AMD3100可能通过阻断SDF-1/CXCR4轴来抑制纤维细胞向受损肺的动员，从而有效预防肺纤维化。

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数字

图1
从小鼠身上测量BAL液中的总炎症细胞数和差异细胞数。在第3天和第21天，AMD3100治疗组的总炎症细胞比单纯博莱霉素损伤组增加(^*:*P（P）*< 0.05). 博莱霉素组和博莱霉素联合AMD3100组中性粒细胞计数无差异。

图2
博莱霉素损伤组BAL液中SDF-1（A）、TGF-β1（B）和KC（C）浓度显著高于对照组小鼠。AMD3100处理降低了博莱霉素损伤后第3天的SDF-1（A）和KC（C）浓度，但对TGF-β1（B）浓度没有影响。数据点和误差条对应于平均值+SE。n个=6只动物。组^-1(^*:*P（P）*< 0.05;^**:*P（P）*< 0.01).

图3
博莱霉素损伤后肺内CD45+CXCR4+Col I+纤维细胞募集。博莱霉素损伤后第3天，CD45+CXCR4+Col I+纤维细胞显著增加。AMD3100治疗显著降低博莱霉素损伤后第3天的纤维细胞募集（A，B）。取博莱霉素损伤组、博莱霉素联合AMD3100组和对照组的肺单细胞悬液进行CD45、Col I和CXCR4三重染色，然后进行FACS分析。n个=5个样本组^-1(^*:*P（P）*< 0.05;^**:*P（P）*< 0.01).

图4
胶原蛋白含量和代表性组织病理学。博莱霉素损伤后第3天到第21天，肺胶原蛋白含量增加。博莱霉素损伤（A）后第21天，AMD3100治疗可降低胶原蛋白含量。总胶原蛋白含量通过Sircol分析测定。博莱霉素损伤后第21天出现严重的肺部炎症和纤维化，AMD3100治疗显著减轻了这种组织学改变（B）。采用Ashcroft法对肺纤维化进行评分。苏木精-伊红染色的肺组织的典型显微照片（C）。原始放大倍数X 200。n个=4肺组^-1(^*:*P（P）*< 0.05;^**:*P（P）*< 0.01).

图5
SDF-1 mRNA在小鼠肺中的表达。博莱霉素损伤后0、3和7天，SDF-1 mRNA在肺中的表达比对照组小鼠增加。AMD3100治疗降低了博莱霉素损伤后0天和3天肺内SDF-1 mRNA的表达。使用实时RT-PCR和β-actin作为看家基因分析各组的mRNA水平。非参数Kruskal-Wallis H检验。n个=每组3个肺(^*:*P（P）*< 0.05).

图6
免疫印迹显示肺中CXCR4蛋白在博莱霉素损伤后3天到21天增加。AMD3100治疗在博莱霉素损伤后7天和21天降低了CXCR4蛋白。C：对照组，B：博莱霉素，BA：博莱霉素加AMD3100。非参数Kruskal-Wallis H检验。n个=3肺组^-1(^*:*P（P）*< 0.05).

图7
跨HTS Transwell®-96可渗透支持系统过滤器的MSC和HSC的趋化性。从小鼠股骨收集MSC和HSC，并允许其向Transwell系统中的几种刺激物迁移至下腔。显微镜下对迁移到下腔的细胞进行计数。SDF-1（50 ng/ml）和博莱霉素损伤的肺裂解物显著增加MSCs（A）和HSC（B）的迁移。将AMD3100（100µg/ml）添加到博莱霉素损伤的肺裂解物或SDF-1处理的样品中抑制干细胞迁移。与博来霉素损伤的肺裂解物相比，AMD3100治疗组博莱霉素损伤的小鼠肺裂解物也显示出抑制干细胞迁移的作用。非参数Kruskal-Wallis H检验。结果是至少三个独立实验的平均值(^*:*P（P）*< 0.05;^**:*P（P）*< 0.01).

图8
间充质干细胞的MAPK磷酸化分析。SDF-1磷酸化MSCs（A）和HSC（B）中的p38 MAPK。在小鼠MSCs和HSC中添加AMD3100和SB203580（一种特异性p38 MAPK抑制剂）后，p38 MAPK的磷酸化水平明显降低。从小鼠股骨中纯化间充质干细胞或造血干细胞。结果代表了至少三个独立实验(^*:*P（P）*< 0.05;^**:*P（P）*< 0.01).

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1. Bucala R、Spiegel LA、Chesney J、Hogan M、Cerami A.循环纤维细胞定义了一个介导组织修复的新白细胞亚群。《分子医学》，1994年；1:71–81.-项目管理咨询公司-公共医学

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