PDZD7 is a modifier of retinal disease and a contributor to digenic Usher syndrome

doi:10.1172/JCI39715

.2010年6月；120(6):1812-23.

doi:10.1172/JCI39715。 Epub 2010年5月3日。

PDZD7是视网膜疾病的调节剂，也是糖尿病Usher综合征的促成因素

附属公司

PMID： 20440071
预防性维修识别码：项目经理2877930
内政部： 10.1172/JCI39715号

PDZD7是视网膜疾病的调节剂，也是糖尿病Usher综合征的促成因素

英加·埃伯曼等。临床研究杂志. 2010年6月.

.2010年6月；120(6):1812-23.

doi:10.1172/JCI39715。 Epub 2010年5月3日。

附属

¹德国科隆大学医院人类遗传学研究所。

PMID： 20440071
预防性维修识别码：项目经理2877930
内政部： 10.1172/JCI39715号

摘要

Usher综合征是一种遗传异质性隐性疾病，以听力损失和视网膜色素变性（RP）为特征。它经常表现为不明原因的，往往是家族内的视觉表型变异。尽管有9个基因与Usher综合征有关，但许多患者的这些基因中没有任何一个发生突变，这表明该综合征仍有未知基因参与。在这里，我们已经确定PDZ结构域包含7（PDZD7）的突变导致Usher综合征1C亚型（USH1C）和USH2D突变蛋白的同源物。PDZD7的突变仅在其他已知Usher基因突变的患者中发现。在一组姐妹中，每个姐妹都有USH2A纯合突变，PDZD7的移码突变出现在RP更严重且发病较早的姐妹中。此外，在USH2A、G蛋白偶联受体98（GPR98；也称为USH2C）和一个未知基因座的截断突变患者中存在杂合PDZD7突变。我们使用斑马鱼验证了人类基因型，我们的发现与PDZD7和GPR98的双基因遗传一致，并且与PDZD 7作为USH2A患者的视网膜疾病修饰物一致。Pdzd7基因敲除在斑马鱼中产生Usher-like表型，与ush2a或gpr98联合使用会加剧视网膜细胞死亡，并降低gpr98在连接纤毛的光感受器区域的定位。我们的数据挑战了Usher综合征作为传统孟德尔病的观点，并支持将Usher症候群重新归类为寡基因疾病。

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数字

**图1。*PDZD7型*编码定位于睫状体基底部的harmonin和whirlin同源物。**
(A类)基因组结构*PDZD7型*.突变为红色。灰色三角形说明外显子与蛋白质区域的关系B类. (B类)PDZD7蛋白异构体。内含子8包含2个Alu逆转录元件插入，修改剪接并产生短的N末端转录物（GenBank AK026862）（48）。外显子9和10交替拼接；排除成熟mRNA会改变阅读框架，导致561个aa亚型。抗体，抗体生成表位的位置。(C类)人类视网膜cDNA的重叠PCR扩增子。A、 c.1–763（外显子1与外显子5）；B、 c.512–1899（外显子3对外显子12）；C、约1753–3102+41（外显子11对3′UTR）；M、 1 kb长度标准（未显示铝特定放大器）。箭头表示与蛋白质相关的引物B类B中较大的带代表全长*PDZD7型*; 较小的是由于排除了外显子9和10。蓝色箭头B类描述用于扩增Alu衍生剪接产生的序列的引物，该剪接对所示的第一个PDZD7亚型具有特异性（c.1391–内含子8中的Alu）。补充表2中给出了所有引物的序列。(天)PDZD7定位于睫状体基底部。在hTERT-RPE1细胞中，与乙酰化微管蛋白共染显示PDZD7定位于睫状体基底部和细胞核。(E类)纤毛基底染色在PDZD7和γ微管蛋白的涂层中得到证实。PDZD7抗体与免疫肽的预孵育消除了该信号。为了排除阻断肽预孵育后残留的微弱信号，暴露时间延长了3倍以上（下面板）。箭头表示睫状体基底部PDZD7染色。比例尺：5μm。

**图2。*PDZD7型*Usher综合征2型家族的突变。**
(A类)p.C1447QfsX29的纯合性*美国H2A*在FCa和FCb中。FCa的视网膜表型更为严重，其携带从头开始的*PDZD7型*突变，p.R56PfsX24。(B类)GER1是p.R1505SfsX7的双杂合子*美国H2A*和aPDZD7型剪接位点改变（导致16或68个无关氨基酸的框内包含）。后者可能代表一种对表型没有贡献的良性变体。(C类)双杂合子截断突变导致双基因遗传的证据*GPR98标准*（USH2C），第A5713LfsX3页，以及*PDZD7型*第C732LfsX18页，GER2。健康的妹妹携带*PDZD7型*删除但不删除*GPR98标准*突变。(天)在U329家族中，4个兄弟姐妹携带*PDZD7型*杂合状态下突变p.R56PfsX24。微卫星标记和序列分析基本上排除了*PDZD7型*索引患者U329-1携带杂合错义改变p.L3160FMYO15A公司（未显示）。不同*PDZD7型*等位基因用颜色表示。没有来自父母（第一代堂兄妹）的样本。U329-2有高频听力损失和长期在噪音环境中工作的历史。U329-4有不对称听力损失（轻度/重度），可能与U329-1的听力损伤无关。IVS1和IVS10表示多态CA重复（未注释）。

**图3。PDZD7与USH2C（GPR98）和USH2A相互作用。**
(A类)用于共免疫沉淀实验的截断的示意图。(B类和C类)V5标签USH2C^6158–6306或USH2A^4984–5202与PDZD7或FLAG标记的Eps的3个N末端标记的PDZ域截断共表达^1–225作为阴性对照。分别用V5和FLAG抗体进行免疫印迹，确认细胞裂解物中的蛋白质表达。用FLAG抗体免疫沉淀后，共沉淀V5标记的USH2C^6158–6306或USH2A^4984–5202用V5特异性抗体检测。(天)在反向实验中，V5标记的PDZD7截断与FLAG标记的USH2C共沉淀^6158–6306或USH2A^4984–5202在USH2C和USH2A的细胞质尾部中的PDZ结合基序（aa DTHL）的缺失削弱了与PDZD7的PDZ2结构域的相互作用。

**图4。这个*pdzd7型*该基因在斑马鱼中复制并在感觉细胞中表达。**
(A类)基因组结构*pdzd7a型*和*pdzd7b型*.第8外显子*pdzd7a型*（紫色）交替拼接。这个*pdzd7a型*吗啉（红钻石）引起异常剪接。Pdzd7抗体识别100 aa的Pdzd 7a PDZ1结构域（红色条）。(B类–E类)RNA原位杂交。*pdzd7a型*和*pdzd7b型*在视网膜中表达(B类,C类)机械感觉毛细胞（am，前黄斑，如图所示天,E类). (F类–J型)Pdzd7a蛋白在感觉细胞中的定位。(F类)在5dpf时，Pdzd7抗体（红色）标记连接纤毛附近的区域（短箭头）。INL和GCL（长箭头）中的一个子集单元也被标记。抗乙酰化微管蛋白（绿色）可显示突触层、神经突和纤毛。Pdzd7a（红色）定位于黄斑细胞的顶端边缘(**G公司**)在激毛细胞下方（绿色，箭头）和纤毛神经肥大细胞中(**H（H）**). 成年鱼视网膜中连接纤毛（绿色，箭头）底部Pdzd7a（红色，括号）的高倍视图(我)和小老鼠(J型). Pdzd7a在成年斑马鱼光感受器外节中也观察到较低水平的表达（箭头位于我). 视神经；l、透镜；onl，外层核层。(**K（K）**)吗啉酸和对照幼虫Pdzd7a蛋白的Western blot分析。β-actin作为负荷对照。比例尺：50μm(B类–E类); 20微米(F类); 10微米(**G公司**,**H（H）**); 20微米(我); 5微米(J型).

**图5。Pdzd7a的缺失会导致结构缺陷、视网膜细胞死亡和蛋白质定位错误。**
(A类–天)5dpf对照组前嵴中被磷灰石染色的发束(A类,B类)和*pdzd7a型*MO注入(C类,天)幼虫。对照组的立体纤毛直立且呈锥形（星号），而注射吗啉后纤毛束弯曲且无组织。(E类)对照鱼和注射吗啉的鱼中通过抗活性半胱氨酸蛋白酶-3标记分析的死亡感光细胞的平均数量图。每组均标明吗啉组合和剂量（全剂量：1.0；或半剂量：0.5）。n个=每类20**P（P）*≤ 10^–6来源于学生的t吨比较变形幼虫和对照动物视网膜细胞死亡率的试验。每组的扫描电镜用误差线表示。(F类–我)5dpf幼虫感光细胞的高倍扫描显示Pdzd7的定位(F类,**G公司**)和Gpr98(**H（H）**,我)对照组和*pdzd7a型*MO注射幼虫；所有面板中的乙酰化微管蛋白均为绿色。在对照中，F类)和Gpr98（红色，**H（H）**)位于连接纤毛的底部（小箭头）。从单个焦平面拍摄的图像。Gpr98也存在于光感受器突触（大箭头），在那里没有检测到Pdzd7a。两种抗体在连接纤毛处的标记在*pdzd7a型*MO注入(**G公司**,我)，而突触定位不受*pdzd7型*击倒。比例尺：10μm(A类,C类); 5微米(B类,天); 5微米(F类–我).

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