跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
。2010年5月11日；107(19):8788-93.
doi:10.1073/pnas.1003428107。 Epub 2010年4月26日。

线粒体代谢和活性氧生成对Kras介导的致瘤性至关重要

弗兰克·温伯格 1, 罗伯特·哈马纳卡, 威廉·W·惠顿, 塞缪尔·温伯格, 乔伊·约瑟夫, 马科斯·洛佩兹, 巴拉拉曼·卡利亚纳拉曼, Gökhan M Mutlu先生, G R斯科特·巴丁格, Navdeep S Chandel公司
附属公司

线粒体代谢和活性氧生成对Kras介导的致瘤性至关重要

弗兰克·温伯格等人。 美国国家科学院程序。 。

摘要

奥托·沃伯格（Otto Warburg）关于癌症起源的理论假设，肿瘤细胞在线粒体氧化磷酸化方面存在缺陷，因此依赖高水平的需氧糖酵解作为ATP的主要来源来促进细胞增殖（沃伯格效应）。这与正常细胞不同，正常细胞主要利用氧化磷酸化促进生长和生存。在这里，我们报告了Kras诱导的凤尾鱼非依赖性生长（转化细胞的标志）的葡萄糖代谢的主要功能是支持戊糖磷酸途径。糖酵解ATP的主要功能是在缺氧条件下支持生长。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶和丙氨酸转氨酶转化为三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸对Kras诱导的凤尾鱼非依赖性生长至关重要。线粒体代谢允许产生活性氧物种（ROS），而活性氧物种是Kras通过调节ERK-MAPK信号通路诱导凤尾鱼非依赖性生长所必需的。我们表明，凤尾鱼非依赖性生长所需的ROS生成的主要来源是线粒体复合体III的Q（o）位点。此外，线粒体转录因子A（TFAM）基因的缺失导致线粒体功能的破坏降低了致癌Kras驱动的小鼠肺癌模型的肿瘤发生。这些结果表明，线粒体代谢和线粒体ROS的产生对Kras诱导的细胞增殖和肿瘤发生至关重要。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
戊糖磷酸途径（而非糖酵解）对Kras在有氧条件下诱导生长至关重要。(A类)在含有20 mM葡萄糖、20 mM半乳糖、4 mM谷氨酰胺和1 mM丙酮酸钠的培养基中分析HCT116细胞的软琼脂集落。(B类)用4 mM谷氨酰胺加20 mM葡萄糖或半乳糖培养HCT116细胞的耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）之比。平均值±SE(n个=20). **P（P）< 0.01 (C类)HCT116细胞中对照组的OCR和ECAR与GPI shRNA#1和#2的比率。平均值±SE(n个=20). **P（P）< 0.01 (D类)HCT116表达对照组或GPI shRNAs的软琼脂菌落在常压（21%O）下生长的分析2)或缺氧（3%O2). 条形代表平均值±SE(n个=16). **P（P）< 0.01.
图2。
图2。
线粒体的谷氨酰胺分解代谢是致癌Kras诱导的凤尾鱼非依赖性生长所必需的。(A类)在含有4 mM谷氨酰胺和20 mM葡萄糖或20 mM半乳糖的培养基中，在2 mM氨基氧乙酸（AOA）和7 mM二甲基α-酮戊二酸（DMK）的存在下，分析HCT116细胞的软琼脂集落。平均值±SE(n个=9). **P（P）< 0.01. (B类)在基础培养基中培养HCT116细胞并随后暴露于谷氨酰胺、AOA和DMK后，测量其耗氧率（OCR）。(C类)HCT116细胞表达对照组和丙氨酸氨基转移酶2（ALT2）shRNA#1和#2±DMK或(D类)对照组和谷氨酰胺酶1（GLS1）shRNA#1和#2±DMK。条形代表平均值±SE（n=16英寸C类和n个=8英寸D类). **P（P）< 0.01.
图3。
图3。
线粒体活性氧是肿瘤诱导的凤尾鱼非依赖性生长所必需的。(A类)p53DN、Myr-Akt-p53DN、HrasV12-p53DN和KrasV12-p 53DN细胞中氧化丝裂原GFP的水平。平均值±SE(n个=4). *P（P）< 0.05; 在p53DN细胞和Myr-Akt、HrasV12或KrasV12细胞之间进行统计比较。(B类)细胞内H2O（运行）2用Amplex Red评估p53DN、KrasV12-p53DN细胞、LSL KrasG12D 3T3±Cre细胞裂解液中的水平。平均值±SE(n个=4). 所示数据为KrasV12-p53DN细胞/永生化p53DN和LSLKrasG12D3T3+Cre/永生化LSLKlasG12D。软琼脂菌落分析(C类)LSL-Kras G12D，以及(D类)用线粒体靶向抗氧化剂1μM MCTPO、1μM MC P或对照化合物1μM CTPO、1μM CP和1μM TPP处理HCT116细胞系。平均值±SE(n个=9). **P（P）< 0.01; MCTPO或MCP与TPP之间的统计比较。
图4。
图4。
线粒体ROS通过MAPK/ERK1/2途径调节凤尾鱼的非依赖性生长。(A类)线粒体靶向一氧化氮和对照化合物对治疗后24、48或72小时LSL-Kras G12D 3T3 MEFs+Cre细胞增殖的影响*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. MCTPO或MCP与TPP之间的统计比较。(B类)LSL-KrasG12D 3T3 MEFs细胞中磷酸化ERK1/2和总ERK的Western blot分析，将血清饥饿18小时（0个时间点）或在血清刺激15分钟后，用1μM MCTPO、1μM CTPO、1μC CP和1μM TPP治疗48小时。(C类)在0 nM、100 nM或500 nM U0126存在下，不使用药物或1μM MCP治疗48小时后，对磷酸化ERK1/2和总ERK进行Western blot分析。(D类)分析在0 nM、100 nM或500 nM UO216存在下用0或1μM MCP处理的LSL-KrasG12D 3T3 MEF的软琼脂菌落。平均值±SE(n个=9). **P（P）< 0.01. 对经Mito CP处理的细胞和未经Mito CR处理的细胞进行统计比较。
图5。
图5。
线粒体复合体III产生的活性氧是凤尾鱼非依赖性生长所必需的。(A类)143B细胞、ρ°143B细胞、野生型143B cybridges和Δ细胞色素中氧化的有丝分裂roGFP水平b143B个杂交种。(B类)143B，ρ的软琼脂菌落分析0143B细胞、野生型杂交和Δ细胞色素b混血儿。平均值±SE(n个=9). *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. (C类)野生型杂交种软琼脂集落和Δ细胞色素分析b用2mM氨基氧乙酸（AOA）±7mM二甲基α-酮戊二酸（DMK）处理的cybridges。(D类)RISP蛋白和(E类)野生型143B杂交种软琼脂集落和Δ细胞色素分析b143B杂交株稳定感染阴性对照shRNA或RISP shRNA**P（P）< 0.01.
图6。
图6。
致瘤Kras驱动的小鼠肺腺癌需要线粒体代谢。(A类)肺裂解物中TFAM、细胞色素c氧化酶亚单位I蛋白（COXI）和α-管蛋白的Western blot分析(B类)组织学LSL-Kras G12D佛罗里达州/+和LSL-Kras G12D佛罗里达州/+Tfam公司飞行/飞行气管内滴注Cre-relubise治疗12周后的肺部。（比例尺，1厘米。）(C类和D类)肿瘤负荷和每个肺组织面积的病灶数LSL-Kras G12D佛罗里达州/+和LSL克拉斯G12D佛罗里达州/+Tfam公司飞行/飞行老鼠。条形代表平均值±SE(n个=6只动物）*P（P）< 0.05. (E类)Ki67染色（增殖指数）LSL-Kras G12D佛罗里达州/+和LSL-Kras G12D佛罗里达州/+Tfam公司飞行/飞行小鼠肺部。条形代表平均值±SE(n个=6只动物）*P（P）< 0.05.
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

  • 肿瘤进展中的Warburg效应：线粒体氧化代谢作为抗转移机制。
    卢J，谭M，蔡Q。 卢杰等。 癌症快报。2015年1月28日；356（第2部分A）：156-64。doi:10.1016/j.canlet.2014.04.001。Epub 2014年4月13日。 癌症快报。2015 PMID：24732809 免费PMC文章。 审查。
  • Pim激酶的缺失提高了活性氧的细胞水平，并对K-Ras诱导的细胞杀伤敏感。
    Song JH、An N、Chatterjee S、Kistner-Griffin E、Mahajan S、Mehrotra S、Kraft AS。 宋建华等。 致癌物。2015年7月；34(28):3728-36. doi:10.1038/onc.2014.306。Epub 2014年9月22日。 致癌物。2015 PMID：25241892 免费PMC文章。
  • Drp1促进KRas驱动的代谢变化，促进胰腺肿瘤生长。
    Nagdas S、Kashatus JA、Nascimento A、Hussain SS、Trainor RE、Pollock SR、Adair SJ、Michaels AD、Sesaki H、Stellow EB、Bauer TW、Kashaturs DF。 Nagdas S等人。 Cell Rep.2019年8月13日；28（7）：1845-1859.e5。doi:10.1016/j.celrep.2019.07.031。 2019年Cell Rep。 PMID：31412251 免费PMC文章。
  • KRAS调节的谷氨酰胺代谢需要UCP2介导的天冬氨酸转运来支持胰腺癌的生长。
    Raho S、Capobianco L、Malivindi R、Vozza A、Piazzolla C、De Leonardis F、Gorgoglione R、Scarcia P、Pezzuto F、Agrimi G、Barile SN、Pisano I、Reshkin SJ、Greco MR、Cardone RA、Rago V、Li Y、Marobbio CMT、Sommergruber W、Riley CL、Lasorsa FM、Mills E、Vegliante MC、De Benedetto GE、Fratantonio D、Palmieri L、Dolce V、Fiermonte G。 Raho S等人。 自然元。2020年12月；2(12):1373-1381. doi:10.1038/s42255-020-00315-1。Epub 2020年11月23日。 自然元。2020 PMID：33230296
  • 针对KRAS驱动的癌症的代谢重编程。
    Kawada K、Toda K、Sakai Y。 Kawada K等人。 国际临床肿瘤学杂志。2017年8月；22(4):651-659. doi:10.1007/s10147-017-1156-4。Epub 2017年6月24日。 国际临床肿瘤学杂志。2017 PMID：28647837 审查。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Warburg O，Posener K，Negelein E.Uber den stoffwechsel der carcinonzelle，瓦尔堡·O，波塞纳·K，内杰琳·尤伯·登·斯托夫韦克塞尔。生物化学杂志1924；152:309.
    1. Warburg O。关于癌细胞的起源。《科学》（纽约）1956年；123:309–314。-公共医学
    1. Weinhouse S.论癌细胞的呼吸障碍。（译自英语）《科学》（纽约）1956年；124:267–269.-公共医学
    1. Denko NC。实体肿瘤中的缺氧、HIF1和葡萄糖代谢。Natl Rev.2008；8:705–713.-公共医学
    1. Gottlieb E，Tomlinson IP。线粒体肿瘤抑制因子：基因和生化更新。Natl Rev.2005；5:857–866.-公共医学

出版物类型

LinkOut-更多资源