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.2010年5月18日；17(5):510-22.
doi:10.1016/j.ccr.2010.03.017。 Epub 2010年4月15日。

确定神经胶质瘤不同亚群的CpG岛甲基化子表型

Houtan Noushmehr公司 1, 丹尼尔·魏森伯格（Daniel J Weisenberger）, 克里斯汀·迪夫斯, 海蒂·S·菲利普斯, 卡南·普贾拉, 本杰明·伯曼, 飞盘, 克里斯托弗·佩洛斯基, 埃里克·P·苏尔曼, 克里希纳·P·巴特, Roel G W Verhaak公司, 凯瑟琳·霍德利, D尼尔·海斯, 查尔斯·佩罗, 希瑟·K·施密特, 李丁, 理查德·威尔逊, 大卫·范登伯格, 慧申, 亨利克·本特森, 皮埃尔·诺维亚尔, 莱斯利·M·科普, 乔纳森·巴克利, 詹姆斯·赫尔曼, 斯蒂芬·巴林, 彼得·莱尔德, 肯尼斯·阿尔达佩; 癌症基因组图谱研究网络
附属公司

CpG岛甲基化表型的鉴定，该表型定义了胶质瘤的一个不同亚群

Houtan Noushmehr公司等。 癌细胞. .

摘要

我们在癌症基因组图谱（TCGA）的背景下，分析了272例胶质母细胞瘤肿瘤中启动子DNA甲基化的变化。我们发现，样本的一个明显子集在大量位点上显示协同超甲基化，表明存在胶质瘤-CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。我们在一组非TCGA胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤中验证了G-CIMP。G-CIMP肿瘤属于原神经亚群，在低度恶性胶质瘤中更为常见，表现出明显的拷贝数改变，并且与IDH1体细胞突变密切相关。G-CIMP肿瘤患者在诊断时较年轻，且预后显著改善。这些发现从分子和临床角度确定G-CIMP是人类胶质瘤的一个独特亚群。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明

P.W.L.是Epigenomics，AG的股东、顾问和科学顾问委员会成员，该公司对DNA甲基化标记具有商业利益。这项工作没有得到Epigenomics，AG.K.A.的支持。K.A.是Castle Biosciences的顾问和科学顾问委员会成员，该公司对分子诊断有商业利益。这项工作没有得到Castle Biosciences的支持。

数字

图1
图1。TCGA GBM肿瘤和对照样本的聚类确定了CpG岛甲基化表型（G-CIMP）
使用1503个Infinium DNA甲基化探针进行无监督一致性聚类，这些探针的DNA甲基化β值在91个TCGA GBM样本中变化最大。DNA甲基化簇通过面板顶部的色码进行区分：红色，共有簇1（n=12个肿瘤）；蓝色共识簇2（n=31个肿瘤）；绿色一致性聚类3（n=48个样本）。每个DNA甲基化簇内的每个样本都按照其基因表达簇成员（前神经、神经、经典和间充质）的关键描述进行了着色标记。五个基因的体细胞突变状况(表皮生长因子受体,印尼盾1,NF1型,PTEN公司、和TP53型)黑色方块表示，灰色方块表示样本中没有突变，白色方块表示该基因未在特定样本中筛选。G-CIMP阳性样本标记在矩阵底部。A）共识矩阵由k均值群集(K（K）= 3). 样本以相同的顺序列在x个和年轴。共识指数值的范围为0到1，0表示差异很大，1表示非常相似。B）相同1503个最变异探针的一维层次聚类，保留图1A中相同的样本顺序。每行代表一个探针；每列代表一个样本。每个样本中每个探针的DNA甲基化水平（β值）用图例中所示的色标表示；白色表示缺少数据。M。新加坡证券交易所I处理的DNA（n=2）、WGA-DNA（n=2）和正常大脑（n=4）样本包括在热图中，但对无监督聚类没有贡献。八个对照样本中的探针与y轴GBM样本热图。参见图S1和表S1。
图2
图2。G-CIMP肿瘤作为原神经基因表达亚群中GBM的一个独特亚型的特征
A）整合每个DNA甲基化和基因表达簇中的样本。样品主要根据其基因表达亚型进行分类：对，发音；N个，神经；C，经典；M（M），间充质。每个DNA甲基化簇内肿瘤的数量和百分比(红色，集群1（G-CIMP）；蓝色集群2；绿色，簇3）表示每个基因表达亚型。B）如图1和图S1所示，基因表达和DNA甲基化簇的成对比较散点图。相同的双字母代表自我比较，而混合双字母代表基因表达和DNA甲基化之间的成对相关性。轴颠倒以说明相似性增加。C）GBM患者在每个基因表达簇中诊断时的年龄分布。样本由沿着每个抖动图顶部确定的基因表达簇划分，并由每个表达子组中的G-CIMP状态进一步细分。G-CIMP阳性样本表示为红色数据点，G-CIMP阴性样本表示为黑色数据点。每个亚组的诊断年龄中位数用水平实心黑线表示。D–F）GBM甲基化和基因表达亚型的Kaplan-Meier生存曲线。在每个曲线图中，生存率百分比与诊断后的时间（以周为单位）进行曲线图绘制。所有生存数据超过五年的样本均被审查。D）四种GBM表达亚型的Kaplan-Meier生存曲线。神经前肿瘤在蓝色，神经肿瘤在绿色，典型肿瘤在红色间充质肿瘤金.E）三个DNA甲基化簇之间的Kaplan-Meier生存曲线。1组肿瘤位于红色，第2组肿瘤位于蓝色第三组肿瘤位于绿色.F）神经前G-CIMP阳性、神经前G-CIMP阴性和所有非脑GBM肿瘤之间的Kaplan-Meier生存曲线。前神经G-CIMP阳性肿瘤位于红色，神经前G-CIMP阴性肿瘤位于蓝色所有非脑GBM肿瘤都在黑色参见图S2。
图3
图3。G-CIMP基因组中拷贝数变异的重要区域
23748个基因座的拷贝数变异（跨越22个常染色体，并沿基因组坐标绘制x个-axis）使用61个神经前区TCGA GBM肿瘤进行分析。纯合缺失以深蓝色表示，半合缺失以浅蓝色表示，中性/白色无变化，增益以浅红色表示，高级扩增以深红色表示。A）原神经性G-CIMP阳性和G-CIMP阴性肿瘤之间的拷贝数变化。列出了Cochran-Armitage趋势、总扩增/缺失百分比和原始拷贝数值测试。日志10（FDR调整对值）在G-CIMP阳性和G-CIMP阴性前神经之间沿年-“调整后的P值正负”面板中的轴。在该面板中，红色垂直线表示重要性。8q23.1-q24.3和10p15.2-11.21中的基因区域用星号标识，并在面板中突出显示B类和C分别是。参见图S4和表S3。
图4
图4。前神经G-CIMP阳性和G-CIMP阴性肿瘤转录组与表观遗传学差异的比较
A）对所有CpG基因座的火山图进行G-CIMP关联分析。前神经G-CIMP阳性和前神经G-CIMP阴性肿瘤之间DNA甲基化的β值差异绘制在x轴上，而FDR校正的Wilcoxon签名秩检验的前神经G-CIMP阳性肿瘤和前神经G-CIMP阴性肿瘤间差异的p值绘制在y轴上（−1*log10标度）。两个亚型之间有显著差异的探针被涂成红色。B）安捷伦基因表达平台上分析的所有基因的火山图。C）星爆图用于比较TCGA Infinium DNA甲基化和安捷伦基因表达数据，该数据通过11984个独特基因的拷贝数信息进行标准化。日志10（FDR调整对值）绘制DNA甲基化曲线(x个-轴）和基因表达(年-轴）。如果G-CIMP阳性肿瘤中的平均DNA甲基化β值或平均基因表达值较高（大于零），则-1乘以log10（FDR-调整对值），提供正值。黑色虚线表示FDR调整对值为0.05。中的数据点红色表明那些基因表达水平显著上调或下调，并且在原神经G-CIMP阳性肿瘤中显著低甲基化或高甲基化的肿瘤。中的数据点绿色表明与神经原性G-CIMP阴性肿瘤相比，神经原性G-CIMP阳性肿瘤中基因表达水平显著下调且甲基化程度高的基因。参见图S5和表S3。
图5
图5。MethyLight在II、III和IV级胶质瘤中的G-CIMP患病率
A）胶质瘤的甲基化分析显示CIMP状态与肿瘤分级相关。在360个肿瘤样本中检测了8个G-CIMP DNA甲基化标记物。每个标记如果甲基化则编码为红色，如果未甲基化则为绿色。其中一个标记(5号码头)在CIMP中未甲基化，而其余七个标记显示G-CIMP特异性超甲基化。如果8个基因中≥6个具有G-CIMP定义的高甲基化或低甲基化，则确定G-CIMP阳性状态。G-CIMP阳性状态用黑线表示(面板右侧)，灰色线表示非G-CIMP。带有标识的样品印尼盾1突变显示为黑线和未知样本印尼盾1突变为灰色线条。白线表示未知印尼盾1状态。B）G-CIMP状态与按肿瘤分级的患者预后的关系。在每个Kaplan-Meier生存曲线中，G-CIMP阳性病例用红线表示，G-CIMP-阴性病例用黑线表示。C）胶质瘤患者G-CIMP随时间的稳定性。使用八标记MethyLight面板对15个新诊断肿瘤样本进行G-CIMP阳性检测。8例肿瘤被归类为G-CIMP阳性(左上面板)7例肿瘤被归类为G-CIMP阴性（非G-CIMP，左下面板). 第二次手术的样本（首次切除后2-9年）也用于评估G-CIMP阳性病例(右上面板)以及非G-CIMP案例(右下面板). 每个标记如果甲基化则编码为红色，如果未甲基化则为绿色。
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中的注释

  • 向infinium和其他人致敬！
    Wright KD，Gilbertson RJ。 Wright KD等人。 癌细胞。2010年5月18日；17(5):419-20. doi:10.1016/j.ccr.2010.04.020。 癌细胞。2010 PMID：20478523

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