Mechanisms and clinical implications of hepatocyte lipoapoptosis

doi:10.2217/clp.09.85

.2010年2月1日；5(1):71-85.

doi:10.2217/clp.09.85。

肝细胞脂肪凋亡的机制及其临床意义

索菲·卡扎纳夫¹, 格雷戈里·戈尔斯

附属公司

PMID： 20368747
预防性维修识别码：项目经理2847283
内政部： 10.2217/clp.09.85

肝细胞脂肪凋亡的机制及临床意义

索菲·卡扎纳夫等。临床Lipidol. 2010.

.2010年2月1日；5(1):71-85.

doi:10.2217/clp.09.85。

作者

索菲·卡扎纳夫¹, 格雷戈里·戈尔斯

附属

¹美国明尼苏达州罗切斯特市西南第一街200号梅奥诊所医学院胃肠病学和肝病科，邮编：55905。

PMID： 20368747
预防性维修识别码：项目经理2847283
内政部： 10.2217/clp.09.85

摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征是胰岛素抵抗、血清游离脂肪酸（FFA）水平升高和肝脏脂肪浸润。肝细胞中甘油三酯的积累是肝脏吸收和酯化循环FFA的结果。与当前理论相反，肝脂肪变性似乎是一个解毒过程，因为游离脂肪酸对肝细胞具有直接的细胞毒性，抑制甘油三酯的形成会增强游离脂肪酸的毒性。肝细胞凋亡是NAFLD的主要特征，与疾病严重程度相关。由于FFA诱导的毒性，或脂肪凋亡，代表了NAFLD的发病机制，本文将重点介绍导致肝细胞脂肪凋亡的细胞途径。到目前为止，还没有证明对NAFLD患者有效的治疗方法，深入了解脂肪凋亡的分子介质有助于促进该病的有效治疗策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。饱和游离脂肪酸向中性甘油三酯转化是肝脏脂肪凋亡的保护机制**
胰岛素抵抗是NAFLD的一个特征，导致循环FFA的血清浓度升高。这些循环的FFA通过特定的脂肪酸转运体（CD36/FAT和FATP5）和结合蛋白（L-FABP）运输到肝细胞。在肝细胞内，这些游离脂肪酸可酯化为中性甘油三酯，导致肝脂肪变性。FFA的酯化作用是一种缓冲机制，使细胞在面对过多的非酯化FFA暴露时保持活力。饱和和不饱和FFA的脂肪凋亡潜能不同。不饱和FFA的毒性低于饱和FFA，并被DGAT2酶快速酯化，并作为甘油三酯并入。相比之下，SCD1酶将饱和FFA转化为不饱和FFA似乎是将饱和FFAs转化为甘油三酯形成所必需的。未能通过抑制SCD1或DGAT2活性将非酯化FFA分解为甘油三酯，导致肝细胞凋亡和肝损伤，进而导致脂肪性肝炎的发展。DGAT：二酰甘油酰基转移酶；FATP：脂肪酸转运蛋白；FFA：游离脂肪酸；L-FABP：肝特异性脂肪酸结合蛋白；NAFLD：非酒精性脂肪肝；SCD：硬脂酰辅酶A去饱和酶。

**图2。饱和游离脂肪酸诱导肝细胞凋亡的分子机制**
饱和的FFA积聚在内质网中，导致内质网功能紊乱和内质网应激反应的诱导，由两种内质网受体激酶IRE1α和PERK的磷酸化和激活介导。磷酸化的IRE1 a激活涉及JNK激活的凋亡途径。活性JNK磷酸化转录因子c-Jun，导致促凋亡BH3-only蛋白PUMA的转录上调。PERK的激活导致转录因子CHOP的诱导，CHOP上调促凋亡BH3-only蛋白Bim的表达。Bim与PUMA协同激活促凋亡执行蛋白Bax，导致线粒体功能障碍、效应半胱天冬酶激活和凋亡。CHOP可进一步上调死亡受体的表达，如死亡受体5，使脂肪肝细胞对循环死亡配体（如TNF-相关凋亡诱导配体）敏感。CHOP：CCAAT/增强子结合同源蛋白；ER：内质网；IRE：需要肌醇的酶；FFA：游离脂肪酸；JNK：c-Jun N末端激酶；P：磷酸盐；PERK：PKR样内质网激酶；PUFA：多不饱和脂肪酸；PUMA:p53上调凋亡调节剂。

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