Enhanced tyrosine nitration of prostacyclin synthase is associated with increased inflammation in atherosclerotic carotid arteries from type 2 diabetic patients

doi:10.2353/ajpath.2010.090783

.2010年5月；176(5):2542-9.

doi:10.2353/ajpath.2010.090783。 Epub 2010年3月26日。

前列环素合酶酪氨酸硝化增强与2型糖尿病患者动脉粥样硬化颈动脉炎症增加相关

何朝勇¹, 崔贤哲, 谢忠林

附属公司

PMID： 20348234
预防性维修识别码：项目经理2861118
内政部： 10.2353/ajpath.2010.090783年

前列环素合酶酪氨酸硝化增强与2型糖尿病患者动脉粥样硬化颈动脉炎症增加相关

何朝勇等。美国病理学杂志. 2010年5月.

.2010年5月；176(5):2542-9.

doi:10.2353/ajpath.2010.090783。 Epub 2010年3月26日。

作者

何朝勇¹, Hyoung Chul Choi先生, 谢忠林

附属

¹美国俄克拉荷马州73104俄克拉何马市俄克拉荷玛大学健康科学中心内分泌与糖尿病科医学系。

PMID： 20348234
预防性维修识别码：项目经理2861118
内政部： 10.2353/ajpath.2010.090783年

摘要

前列环素合酶（PGIS）在患病动物中被酪氨酸硝化。人类糖尿病动脉粥样硬化动脉中是否发生PGIS硝化尚未见报道。本研究旨在确定PGIS硝化及其与患有或不患有2型糖尿病患者动脉粥样硬化颈动脉炎症反应的关系，并从接受颈动脉内膜切除术的患者中获得颈动脉斑块。采用免疫组织化学和Western blotting检测PGIS硝化、一氧化氮合酶、粘附分子、髓过氧化物酶、骨桥蛋白和基质金属蛋白酶（MMP）。在狭窄程度较低的区域，糖尿病增强了活性氮的生成，3-硝基酪氨酸和PGIS硝化作用的增加证明了这一点。同时，糖尿病显著增加炎症标记物，包括细胞内粘附分子-1、血管粘附分子-1和骨桥蛋白。在糖尿病和非糖尿病患者中，与狭窄程度低的动脉相比，狭窄程度高的动脉中MMP-2和MMP-9蛋白水平显著升高。此外，糖尿病增强了低狭窄区斑块中诱导型一氧化氮合酶的表达，以及高狭窄区和低狭窄区的斑块中髓过氧化物酶的表达上调。这些数据表明，糖尿病优先增加与2型糖尿病患者动脉粥样硬化颈动脉过度血管炎症相关的PGIS硝化，这表明PGIS的酪氨酸硝化可能在糖尿病患者动脉粥样硬化的发展中起作用。

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数字

图1
糖尿病和非糖尿病患者动脉粥样硬化斑块中3-硝基酪氨酸（3-NT）和PGIS的克隆化。A类和**B类：**低狭窄区域的典型示例(A类)和高度狭窄区域(B类). 切片用H&E染色。**抄送：**动脉粥样硬化斑块双重染色的典型例子。**顶部：**动脉粥样硬化斑块中PGIS（绿色）的免疫染色。**中间：**同一切片的3-NT（红色）免疫反应。**底部：**来自3-NT和PGIS染色的合并图像；请注意，3-NT染色（红色）与PGIS染色（绿色）共定位，黄色表示3-NT免疫反应性和PGIS染色共定位。将正常兔或小鼠免疫球蛋白组分替换为一级抗体作为阴性对照。D类和**电子邮箱：**显示了3-NT和PGIS免疫组织化学染色的定量分析。所有数据均表示平均值±SEM；非糖尿病组，n个= 19; 糖尿病组，n个= 21.

图2
高糖和棕榈酸酯会增加前列环素合酶硝化作用，并降低其在HAEC中的活性。答：将HAEC与棕榈酸酯（Pal；100μmol/L）、高糖（HG；30 mmol/L）或高糖加棕榈酸酯培养72小时。孵育后，提取细胞蛋白，如*材料和方法*用3-硝基酪氨酸（3-NT）抗体对细胞裂解产物进行Western blot分析。印迹是来自三个不同实验的三个印迹的代表。**B类：**PGIS是从棕榈酸酯、高糖或高糖加棕榈酸酯处理的HAEC中免疫沉淀的；Western blots（WB）检测到PGIS和3-NT。该斑点是来自三个不同实验的三个斑点的代表。**抄送：**通过分析PGF评估PGIS活性_α1，PGI的降解成分₂，使用酶联免疫分析，n个= 5. **P（P）*与对照组相比<0.05；^†*P（P）*与棕榈酸酯或高糖相比，<0.05。

图3
糖尿病和非糖尿病患者颈动脉斑块中eNOS和iNOS表达的形态学分析。答：代表性切片显示eNOS的特异性免疫反应（绿色信号；顶部).底部：典型的显微照片显示iNOS免疫反应（红色信号）。B类和**抄送：**显示了eNOS和iNOS免疫组织化学定量形态计量学测量。数据表示为平均值±SEM；非糖尿病组，n个= 19; 糖尿病组，n个= 21.

图4
糖尿病增加颈动脉斑块中MPO的表达。答：免疫组织化学显示MPO在糖尿病和非糖尿病颈动脉斑块中的表达不同。**B类：**MPO免疫染色的定量显示。图像分析表明，糖尿病增加了低和高狭窄区域斑块中MPO的表达。数据表示为平均值±SEM；这些结果是21个糖尿病斑块和19个非糖尿病斑块的典型结果。**抄送：**显示了动脉粥样硬化斑块中的3-NT和MPO双重染色。

图5
糖尿病和非糖尿病患者斑块中ICAM-1和VCAM-1的免疫组织化学检测。答： **顶部：**用特异性抗体（红色信号）对VCAM-1进行免疫染色。**底部：**ICAM-1的代表性免疫染色（绿色信号）。B类和**抄送：**VCAM-1和ICAM-1免疫组织化学染色定量显示。所有数据均表示为平均值±SEM；非糖尿病组，n个= 19; 糖尿病组，n个= 21.

图6
骨桥蛋白在糖尿病和非糖尿病患者人类动脉粥样硬化斑块中的表达。答：典型的显微照片显示糖尿病和非糖尿病患者石蜡切片上骨桥蛋白（棕色信号）的表达。**B类：**OPN免疫染色定量分析。数据表示为21名糖尿病患者和19名非糖尿病患者的平均值±SEM。

图7
颈动脉斑块中MMP-2和MMP-9的免疫组织化学分析。答： **顶部：**代表性横截面显示MMP-2的特异性免疫反应。**底部：**颈动脉粥样硬化病变的MMP-9免疫染色显示。MMP-2的定量(B类)和MMP-9(C类)免疫组化染色显示。21名糖尿病患者和19名非糖尿病患者的数据以平均值±SEM表示。

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