Wnt-11 promotes neuroendocrine-like differentiation, survival and migration of prostate cancer cells

doi:10.1186/1476-4598-9-55

.2010年3月10日9:55。

doi:10.1186/1476-4598-9-55。

Wnt-11促进前列腺癌细胞的神经内分泌样分化、存活和迁移

皮纳尔·尤萨尔·昂加纳¹, 川野幸男, 梅赛德斯Caro, 马乔丽·沃克, 索拉亚·迪兹, R Siobhan Darrington公司, 韦克斯曼, 罗伯特·M·基普塔

附属公司

PMID： 20219091
预防性维修识别码：项目经理2846888
内政部： 10.1186/1476-4598-9-55

Wnt-11促进前列腺癌细胞的神经内分泌样分化、存活和迁移

皮纳尔·尤萨尔·昂加纳等。摩尔癌症. 2010.

.2010年3月10日9:55。

doi:10.1186/1476-4598-9-55。

作者

皮纳尔·乌伊萨尔·翁甘纳¹, 川野幸男, 梅赛德斯-卡罗, 马乔丽·沃克, 索拉亚·迪兹, R Siobhan Darrington先生, 韦克斯曼, 罗伯特·M·基普塔

附属

¹英国伦敦帝国理工学院肿瘤系。p.onganer@imperial.ac.uk

PMID： 20219091
预防性维修识别码：项目经理2846888
内政部： 10.1186/1476-4598-9-55

摘要

背景：Wnt-11是一种分泌蛋白，在发育过程中调节细胞生长、分化和形态发生。我们以前曾报道过Wnt-11在激素依赖性前列腺癌中的表达升高，前列腺癌从雄激素依赖性向雄激素依赖型增殖的进展与Wnt-11-和雄激素受体依赖性信号之间相互抑制的丧失有关。然而，Wnt-11在患者肿瘤中表达增加的普遍性以及Wnt-11-在前列腺癌细胞中的功能尚不清楚。

结果：通过前列腺肿瘤组织芯片的免疫组织化学分析测定前列腺肿瘤中Wnt-11蛋白的水平。与27例良性前列腺增生标本相比，77/117例肿瘤中Wnt-11蛋白升高，4/4的骨转移中存在Wnt-11-蛋白。此外，Wnt-11的表达与10 ng/ml以上的PSA水平呈正相关。雄激素缺失的LNCaP前列腺癌细胞形成轴突，并表达与神经内分泌样分化（NED）相关的基因，NED是前列腺肿瘤的一个特征，预后较差。由于雄激素补充增加了Wnt-11的表达，我们检查了Wnt.11在NED中的作用。Wnt11的异位表达诱导了NSE和ASCL1的表达（它们是NED的标记物），而这是由环腺苷酸依赖性蛋白激酶抑制剂阻止的，这与该激酶在NED的已知作用一致。相比之下，Wnt-11在来源于良性前列腺的RWPE-1细胞中没有诱导NSE表达，这表明Wnt11在NED中的作用是前列腺癌特有的。此外，在雄激素缺失的LNCaP细胞中沉默Wnt-11表达可阻止NED并导致细胞凋亡。雄激素非依赖性PC3细胞中Wnt-11基因表达的沉默也降低了NSE的表达并增加了细胞凋亡。最后，Wnt-11的沉默减少了PC3细胞的迁移，Wnt-12的异位表达促进了LNCaP细胞的侵袭。

结论：这些观察结果表明，前列腺癌中Wnt-11水平的增加通过促进NED、肿瘤细胞存活和细胞迁移/侵袭而促进肿瘤进展，并可能为前列腺癌的新治疗提供机会。

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数字

图1
**Wnt-11蛋白在前列腺和前列腺癌中的表达**（a）良性前列腺Wnt-11的免疫组化分析；显示微弱的细胞质表达（黑色箭头）和间质平滑肌（红色箭头），（b-d）Gleason 4肿瘤示例，（e）Gleason4肿瘤伴神经周浸润（插图箭头所示），（f）Gleasson 5肿瘤强阳性，（g，h）前列腺癌骨转移邻近切片显示Wnt-11（g）和雄激素受体（AR，h），和（i，j）Gleason 4肿瘤的相邻切片，显示Wnt-11（i）和AR（j）；箭头显示PCa细胞共表达Wnt-11和核AR。比例尺（a-f，i，j）：50μm，（g，h，从左到右）：200μm，75μm和25μm。

图2
**沉默Wnt-11降低雄激素缺失LNCP细胞的存活率**.（a）RT-PCRWNT11型和*GAPDH公司*在稳定表达对照（Ct）shRNA或WNT11 shRNA的LNCaP细胞系（克隆4和11）中，在激素缺乏的培养基中培养7天。（b）对照shRNA或WNT11 shRNA（克隆11）LNCaP细胞在激素缺失培养基中培养指定时间的图像。比例尺200μm。使用三个独立的WNT11 shRNA克隆获得了与所示结果类似的结果。（c）在激素缺失培养基中培养4天的对照shRNA或WNT11 shRNA（克隆11）LNCaP细胞突起生长的定量。给出的数据是通过计算100个细胞的三个字段得出的平均值（+/-SD）*第页< 0.05.

图3
**Wnt-11促进PCa细胞神经内分泌样分化**（a）通过神经特异性烯醇化酶（NSE）的western blotting检测在激素缺失培养基中培养3天的对照shRNA和WNT11 shRNA LNCaP细胞的提取物。然后剥离印迹并重新检测HSP60。（b） RT-PCR用于*WNT11型*,*NSE公司*,*ASCL1公司*和*GAPDH公司*用空载体（V）或Wnt-11表达质粒转染LNCaP细胞后的表达。（c） RT-PCR用于*NSE公司*,*ASCL1公司*和*GAPDH公司*用空载体（V，第1道）或Wnt-11表达质粒（第2-6道）转染LNCaP细胞，并在载体（DMSO，第1和第2道）、H89（第3道）、KT5720（第4道）Rp-cAMPs（第5道）或PKI（第6道）存在下培养的细胞中的表达水平。（d）转染Wnt-11表达质粒的LNCaP细胞中Wnt-11-（红色）和AR（绿色）的免疫染色。红色箭头表示Wnt-11高而AR低的细胞。TO-PRO-3用于染色细胞核。（e） RT-PCR用于*WNT11型*,*NSE公司*和*GAPDH公司*用对照siRNA（Ct-si）或WNT11 siRNA（WNT11 si）转染PC3细胞。（e） RT-PCR用于*WNT11型*,*NSE公司*和*GAPDH公司*用空载体（V）或Wnt-11表达质粒转染RWPE-1细胞，如（b）所示。

图4
**Wnt-11下调导致前列腺癌细胞凋亡**（a）通过western blotting检测在雄激素缺失培养基中生长7天的对照shRNA和WNT11 shRNA LNCaP细胞的提取物中的PARP、caspase-9和HSP60裂解。（b）在雄激素缺乏的培养基中生长4天的对照shRNA和WNT11 shRNA LNCaP细胞的胱天蛋白酶测定。WNT11 shRNA细胞（阴影条）中Caspase活性显著高于对照shRNA细胞中（n=6；p<0.05）。（c）转染对照siRNA（白色条）或WNT11 siRNA（阴影条）的PC3细胞的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶分析。转染WNT11 siRNA的细胞在第2天和第3天的Caspase活性显著增加（n=4；p<0.001）。所有数据显示为平均值±标准偏差。

图5
**Wnt-11促进前列腺癌细胞迁移和侵袭**（a）用对照或WNT11 siRNAs转染PC3细胞72小时，将其涂布在Transwell过滤器上，并测定迁移程度。WNT11 siRNA减少了横向迁移（p=0.02；n=9）。结果绘制为迁移指数（Mi），这是迁移的细胞与播种的细胞总数的百分比。（b）用空载体或Wnt-11表达质粒转染LNCaP细胞，将其置于Matrigel-coated transwell过滤器上，并测定其侵袭程度。侵袭程度正常化为对照细胞（p=0.01；n=5）。在实验过程中，细胞总数没有变化。

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