Chikungunya disease in nonhuman primates involves long-term viral persistence in macrophages

doi:10.1172/JCI40104

.2010年3月；120（3）：894-906。

doi:10.11172/JCI40104。 Epub 2010年2月22日。

非人类灵长类的基孔肯雅病涉及病毒在巨噬细胞中的长期滞留

卡琳·拉巴迪¹, 蒂鲍特·拉彻, 克里斯托夫·朱伯特, 阿卜杜勒克里姆·曼尼奥伊, Benoit Delache公司, 帕特里夏·布罗查德, 莱迪·吉甘德, 劳伦斯·杜布雷, 皮埃尔·勒本, 伯纳德·维里耶, 泽维尔·德·兰巴列里, 安德烈亚斯·苏尔比耶, 燕雪儿, 罗杰·勒格兰德, 皮埃尔·罗克斯

附属公司

PMID： 20179353
预防性维修识别码：项目经理2827953
内政部： 10.1172/JCI40104

非人类灵长类的基孔肯雅病涉及巨噬细胞中病毒的长期滞留

卡琳·拉巴迪等。临床研究杂志. 2010年3月.

.2010年3月；120(3):894-906.

doi:10.1172/JCI40104。 Epub 2010年2月22日。

作者

卡琳·拉巴迪¹, 蒂鲍特·拉彻, 克里斯托夫·朱伯特, 阿卜杜勒克里姆·曼尼奥伊, Benoit Delache公司, 帕特里夏·布罗查德, 莱迪·吉甘德, 劳伦斯·杜布雷, 皮埃尔·勒本, 伯纳德·维里尔, 泽维尔·德·兰巴列里, 安德烈亚斯·苏尔比耶, 燕雪儿, 罗杰·勒格兰德, 皮埃尔·罗克斯

附属

¹法国Fontenay-aux-Roses，CEA，免疫毒理学部/新兴疾病和创新治疗研究所。

PMID： 20179353
预防性维修识别码：第827953页
内政部： 10.1172/JCI40104

摘要

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种蚊子传播的甲型病毒，可在人体内引发以发热、皮疹和肌肉和关节疼痛为特征的疾病。印度洋群岛和印度最近出现或再次出现CHIKV，强调需要更好地了解这种疾病的发病机制。以前的CHIKV疾病模型使用年轻或免疫缺陷小鼠，但这些模型不能再现人类疾病模式，不适合测试基于免疫的疗法。在此，我们描述了我们认为是成年食蟹猴CHIKV感染的新模型。这些动物的CHIKV感染概括了人类疾病中观察到的病毒、临床和病理特征。在猕猴的关节、肌肉、淋巴器官和肝脏中观察到长期的CHIKV感染，这可以解释在人类中观察到的长期CHIKV疾病症状。此外，该研究确定巨噬细胞是体内CHIKV感染后期的主要细胞库。这种CHIKV生理病理学模型应允许开发新的治疗和/或预防策略。

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数字

**图1。成年食蟹猴的CHIKV感染。**
(一个)静脉注射后15只动物的病毒复制动力学和直肠温度(n个=13）或内径(n个=2）接种10^三PFU CHIKV菌株LR2006-OPY1。通过定量RT-PCR评估病毒载量。BL，基线。(B类)静脉或静脉注射10^三PFU CHIKV。

**图2。从接种中等剂量CHIKV的12只猕猴的组织中观察到病变。**
CHIKV感染猕猴组织的组织学。(一个)脾脏，6 dpi。红髓内单核细胞密度呈弥漫性增加。这些单核细胞主要对应于细胞质丰富、核大的巨噬细胞（插图）。一些单核细胞正在进行有丝分裂（箭头所示）。(B类)脾脏，32 dpi。红髓中仍有大量巨噬细胞；可见少量有丝分裂细胞（箭头所示）。(C类)脾脏正常。红髓含有大量红细胞。(D类)淋巴结，6 dpi。皮层被大量巨噬细胞（一些用箭头表示）扩张。(E类)淋巴结，44 dpi。严重的卵泡增大（星号）与巨噬细胞浸润有关。显示T依赖区（箭头）和髓质（M）的毛细血管后微静脉。(F类和**G公司**)正常淋巴结。显示淋巴滤泡（星号）和髓质。(**H（H）**)肝脏，6 dpi。TUNEL法检测到的带核凋亡肝细胞数量（箭头）增加。(我)肝脏，90 dpi。肝实质可见多灶间质单核细胞浸润（箭头）。(J型)正常肝脏。(**K（K）**和**L（左）**)骨骼肌，55 dpi。肌肉纤维轻度多灶性坏死（星号）与包括巨噬细胞（箭头）在内的单核细胞浸润有关。(米)正常肌肉。(一个–**G公司**和我–米)苏木精-伊红-藏红染色。(**H（H）**)使用TUNEL染色原位检测细胞死亡。比例尺：100μm(一个–D类,F类、和**H（H）**–米); 10μm（插入）；1毫米(E类和**G公司**).

**图3。接种高剂量CHIKV猕猴组织中的单核细胞浸润。**
(一个和B类)一只接种10种疫苗的7-dpi猕猴踝关节组织损伤⁸PFU CHIKV。轻度纤维蛋白渗出物（箭头）与滑膜组织的单核细胞浸润有关（箭头）。苏木精-伊红-藏红染色。比例尺：300μm(一个); 100微米(B类). (C类)接种10⁸PFU显示脑膜脑炎的临床症状。浸润细胞主要为CD8⁺T细胞和活化的单核细胞/巨噬细胞（CD14⁺CD16型⁺人类白细胞抗原-DR⁺). 数字表示各个门或象限中的人口百分比。

**图4。血浆炎症介质动力学。**
猕猴接种了10^三PFU千伏。通过IFN-α/β的生物测定或CCL2（MCP-1）、IL-6和IFN-γ的Luminex测定分析CHIKV感染诱导的血浆细胞因子和趋化因子。

**图5。CHIKV在CHIKV感染猕猴器官中的分布，2–97 dpi。**
(一个)接种10只猕猴脾脏、淋巴结、肝脏、关节和肌肉的相对定量RT-PCR^三PFU（白色符号），10⁶PFU（灰色符号），或大于10⁷PFU（黑色符号）。CHIKV RNA拷贝数归一化为GAPDH拷贝数。还对CSF中的CHIKV RNA进行了定量。对于每个样本，相对拷贝数表示对2个独立RNA提取进行的至少3个独立RT-PCR扩增的平均值。垂直误差条表示SEM.NT，未测试；ND，未检测到。(B类–J型)脾脏原位杂交分析(B类–D类)，肌肉(E类–**G公司**)和关节组织(**H（H）**–J型)感染10只猕猴^三PFU，6 dpi。(B类,E类、和**H（H）**)在脾白髓滤泡中心（星号）周围的许多单核细胞的细胞质中检测到CHIKV 26S RNA(B类)以及肌内膜组织血管腔（星号）周围的一些内皮细胞（箭头）(E类). (**H（H）**)滑膜组织（箭头）中少数细胞的细胞质中也检测到一些vRNA。(C类,F类、和我)使用RRV 26S RNA特异探针进行对照试验(D类,**G公司**、和J型)在一只未感染猕猴的组织上使用CHIKV 26S RNA进行对照试验。比例尺：200μm(B类–D类); 20微米(E类–J型).

**图6。从CHIKV感染猕猴的脾脏、肝脏、肌肉和关节中收集的感染性病毒滴度，6和44dpi。**
以6dpi的速度从静脉接种10只猕猴的组织中采集⁷PFU CHIKV，或静脉接种10⁶PFU CHIKV和TCID定量组织中存在的感染病毒数量₅₀数据为2次独立病毒滴定的平均值±SEM。检测阈值为700 TCID₅₀/g、。

**图7。脾脏的免疫组织化学表现(一个–我)和肝脏(J型–**L（左）**)在不同时期从感染CHIKV的猕猴身上采集。**
(一个)在脾脏红髓的众多单核细胞（棕色染色）的细胞质中，用免疫组织化学方法在6dpi处检测病毒抗原。染色与明显的巨噬细胞浸润有关（见图4）。红色果肉的巨噬细胞鞘毛细血管用箭头表示。(B类)44dpi时在脾白髓扩大滤泡的单核细胞中检测到病毒抗原。(C类)使用未感染猕猴的脾组织进行的同型对照试验（顶部）和对照试验（底部）。(D类–**L（左）**)显示CHIKV抗原阳性细胞（箭头）。(D类和E类)CD68中的CHIKV抗原⁺脾脏巨噬细胞，44dpi。(**G公司**和**H（H）**)S100中的CHIKV抗原⁺脾树突状细胞，6dpi。(J型和**K（K）**)FVIII中的CHIKV抗原⁺肝窦内皮细胞，44dpi。(D类,**G公司**、和J型)CHIKV抗原标记为红色；细胞核染成蓝色。(E类,**H（H）**,**K（K）**)合并的图像，带有绿色的细胞特异性标记。(F类,我、和**L（左）**)同位素控制分析。比例尺：200μm(一个–C类); 20微米(D类–**L（左）**).

**图8。CHIKV感染巨噬细胞。**
(一个)感染10只猕猴脾脏CHIV原位杂交与CD68免疫组化联用^三PFU，6 dpi。检测到CHIKV 26S RNA的大多数单核细胞(一个，箭头）被鉴定为巨噬细胞，因为它们的CD68染色呈阳性(B类). (C类)合并的图像。比例尺：20μm。(D类)巨噬细胞（方形）或树突状细胞（圆形）在MOI 10（黑色符号）或MOI 5（白色符号）感染CHIKV LR2006-OPY1。病毒产生在TCID中以病毒滴度表示₅₀/BHK-21细胞。

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中的注释

基孔肯雅病的非人灵长类动物模型。
希格斯S，齐格勒公司。 Higgs S等人。临床投资杂志。2010年3月；120（3）:657-60。doi:10.1172/JCI42392。Epub 2010年2月22日。临床投资杂志。2010 PMID：20179348 免费PMC文章。

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