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。2010年3月；120(3):694-705.
doi:10.1172/JCI40283。 Epub 2010年2月22日。

抑制血管生成而非血管生成可防止小鼠放疗后胶质母细胞瘤复发

Mitomu Kioi公司 1, 汉内斯·沃格尔, 杰弗里·舒尔茨, 罗伯特·霍夫曼, 格里菲斯·R·哈什, J马丁·布朗
附属公司

抑制血管生成而非血管生成可防止小鼠放疗后胶质母细胞瘤复发

Mitomu Kioi公司等。 临床研究杂志。 2010年3月。

摘要

尽管在多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗中使用了高剂量的放射治疗，但肿瘤总是在照射范围内复发，导致治愈率低。因此，了解这种复发的机制非常重要。我们在颅内GBM异种移植模型中显示，照射诱导骨髓源性细胞（BMDCs）向肿瘤内募集，通过血管生成恢复辐射损伤的血管系统，从而允许存活肿瘤细胞生长。骨髓间充质干细胞内流是通过HIF-1在受照肿瘤中的诱导而启动的，阻断这种内流可以防止肿瘤复发。先前的研究表明，骨髓间充质干细胞部分通过HIF-1依赖性基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及其受体CXCR4之间的相互作用被招募到肿瘤中。HIF-1或SDF-1/CXCR4相互作用的药理抑制阻止了BMDCs（主要是CD11b+骨髓单核细胞）的流入，以及放疗后功能性肿瘤血管的发育，导致肿瘤再生障碍。使用抗CXCR4的中和抗体也发现了类似的结果。因此，我们的数据建议了一种治疗GBM的新方法：除了放射治疗外，还需要阻断血管生成途径，这可以通过使用临床批准的药物AMD3100来实现，AMD310是一种SDF-1/CXCR4相互作用的小分子抑制剂。

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数字

图1
图1。辐射促进BM衍生CD11b的归巢+髓系单核细胞转化为GBM。
(A类)有或无分次照射的小鼠头部的典型生物发光图像。萤火虫荧光素酶转导的U251（U251/pFB-Luc）肿瘤经静脉植入，并从第11天到第15天接受放射治疗。5×2Gy，2Gy每天照射5次。(B类)BLI测量肿瘤放射反应(n个=每组5人）。误差条指示SD(C类)辐射诱导BMDCs流入U251 i.c.肿瘤。GFP-BM–移植的裸鼠在第22天接受0、8或15Gy的全脑照射。比例尺：50μm。(D类)定量GFP-BM流入肿瘤。误差条表示SEM***P（P）<0.001与对照组。(E类)GFP-BM细胞和CD11b的IHC代表性图像+照射前后U251腹腔肿瘤中的髓系单核细胞。箭头表示CD11b+GFP-BM细胞。比例尺：50μm。(F类)定量CD11b和GFP-BM流入肿瘤。误差条表示SEM***P（P）< 0.001. (G公司)CD11b的表征+照射后肿瘤浸润细胞。照射后腹腔肿瘤中DAPI（蓝色）、CD11b（红色）和其他标记物（VEGFR1、VEGFR2、Tie-2或Gr-1；绿色）的IHC染色代表性图像。比例尺：50μm。红外，辐射。
图2
图2。HIF-1活性在受照肿瘤中增加，是BMDC内流和放疗后肿瘤复发所必需的。
(A类)IHC染色对放疗后腹腔肿瘤中缺氧（吡莫硝唑[pimo]）和功能血管（凝集素灌注[perf]）的代表性图像。比例尺：50μm。(B类)肿瘤中缺氧区域和血管的量化A类误差条表示SEM*P（P）< 0.05, **P（P）与对照组相比<0.01。注意纵坐标上的对数刻度。(C类)第32天单剂量（箭头）照射后5HRE-Luc或pFB-Luc U251 i.c.肿瘤的BLI。两条曲线在照射后约2周开始出现分歧，表明HIF-1活性增加。错误条指示SD(D类)NSC-134754在体内抑制HIF-1活性的作用。5HRE-Luc或pFB-Luc U251荷瘤小鼠接受15 Gy的照射，然后每天注射NSC-134754，持续3周。在照射当天和3周后拍摄图像。(E类)IHC染色检测白细胞（CD45）和单核细胞（CD11b，顶行）或巨噬细胞（F4/80，底行）浸润到腹腔肿瘤的情况。对照组在照射当天采集肿瘤，治疗组在照射后17天采集肿瘤。比例尺：50μm。(F类)CD11b的定量+和F4/80+肿瘤细胞内流E类误差条表示SEM**P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001与对照组。(G公司)经NSC-134754照射治疗的腹腔肿瘤的生长曲线+NSC-134754和控制(n个=每组5人）。误差条指示SD*P（P）< 0.05. (H（H）)原位U251/pSR（载体）和U251 HIF1KD的生长曲线1+4BLI肿瘤(n个= 7). 第22天进行全脑照射。错误条指示SD*P（P）< 0.05.
图3
图3。SDF-1和CXCR4的相互作用促进BMDCs的肿瘤内流和肿瘤血管的恢复。
(A类)辐射促进U251 i.c.肿瘤中SDF-1的表达。SDF-1的IHC染色代表性图像。比例尺：50μm。(B类)放射肿瘤中SDF-1的定量。误差条表示SEM***P（P）<0.001与对照组。(C类)放疗后诱导肿瘤BMDC上CXCR4的磷酸化。15 Gy全脑照射3周后，IHC染色检测U251静脉肿瘤中的GFP-BM和pCXCR4。箭头表示磷酸化CXCR4 GFP-BM细胞。比例尺：50μm。(D类)U251 i.c.肿瘤放疗后pCXCR4 GFP-BM细胞的定量。误差条表示SEM***P（P）< 0.001. (E类)AMD3100可防止照射后肿瘤血流恢复（绿色）。15Gy照射、AMD3100照射后U251皮下肿瘤的代表性超声图像+AMD3100和控件。比例尺：1 mm(F类)肿瘤血流定量E类照射后血流量减少，但3周后恢复。AMD3100 plus IR可阻止肿瘤血流恢复。误差条指示SD*P（P）< 0.05.
图4
图4。全脑照射后阻断SDF-1与CXCR4相互作用的疗效。
(A类)分次照射后静脉注射U251早期肿瘤模型的生长曲线（从移植后第11天开始每天5次2Gy剂量）*P（P）< 0.05. (B类)使用或不使用AMD3100进行分次照射后的BLI图像。(C类和D类)经AMD3100（21天输注；C类, *P（P）<0.05）或使用中和抗CXCR4抗体(D类, *P（P）<0.05），照射后立即开始。(E类)经DC101治疗的U251 i.c.肿瘤经15Gy照射后的生长曲线。箭头指示DC101的处理（在照射后立即开始并维持21天）。(F类)AMD3100在减少肿瘤血流量方面比DC101更有效。联合AMD3100或DC101照射15 Gy后U251皮下肿瘤中内皮细胞和功能血管的定量。辐照17天后取样。误差条表示SEM**P（P）< 0.01, ***P（P）与IR相比<0.001。
图5
图5。CD11b型+在小鼠和患者的U251静脉肿瘤中，细胞与GBM肿瘤复发相关。
(A类)BLI评估U251 i.c.肿瘤的生长。荷瘤小鼠接受15Gy全脑照射、卡拉胶（CAR）或照射与CAR联合治疗。箭头表示照射，条形图表示CAR治疗的周期。误差条指示SD*P（P）< 0.05. (B类)U251静脉肿瘤的IHCA类对于CD11b。每个HPF的CD11b细胞平均数为6.3（对照组）、72.6（IR）、2.6（CAR）和2.0（CAR+IR）。(C类)GBM临床标本IHC染色CD11b。(D类)CD11b水平显著增加+复发的人GBM中的细胞与未经治疗的肿瘤进行比较。CD11b染色基于IHC定量CD11b。12份样品中有8份显示CD11b显著增加+复发GBM中的细胞(P（P）< 0.05). 误差条表示SEM。比例尺：50μm。
图6
图6。BMDC的主要贡献模型；以及促进照射后肿瘤血管恢复的细胞因子。
(A类)在放射治疗之前，肿瘤生长主要受局部血管生成控制。当局部血管生成被辐射抑制时，肿瘤血管系统的生长（对肿瘤复发至关重要）只能发生在循环细胞中，而骨髓间充质干细胞是循环细胞的重要组成部分。(B类)照射后，肿瘤变得更加缺氧，HIF-1随着肿瘤试图再生而增加。这诱导SDF-1并促进CD11b的动员+骨髓中的单核细胞和这些骨髓间充质干细胞滞留在肿瘤中。SDF-1是BMDCs流入的关键因素，因为CXCR4/SDF-1抑制剂AMD3100和CXCR4抗体阻止BMDCs的募集和/或肿瘤滞留，抑制肿瘤血管系统的恢复，并防止肿瘤复发。方框中显示了各种抑制剂及其在循环中的作用点。巨噬细胞。
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