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.2010年3月23日；107(12):5681-6.
doi:10.1073/pnas.0911515107。 Epub 2010年2月22日。

人类IL6基因座基因与社会环境相互作用的计算识别

史蒂文·科尔 1, Jesusa M G Arevalo先生, Rie Takahashi先生, 艾丽卡·K·斯隆, 苏珊·路登多夫, 阿尼尔·K·苏德, 约翰·谢里丹, 特蕾莎·E·西曼
附属公司

人类IL6基因座基因-社会-环境相互作用的计算鉴定

史蒂文·科尔等。 美国国家科学院程序. .

摘要

为了确定与社会环境相互作用影响人类健康的遗传因素，我们使用了一种生物信息学策略，将基于表达阵列的环境响应转录因子检测与电子版的调控多态性发现相结合，以预测调节应激环境转录反应的基因位点。对人IL6启动子中一个预测的相互作用位点（SNP rs1800795）的测试证实，它在体外调节对GATA1转录因子β-肾上腺素能激活的转录反应。体内验证研究证实了不良社会条件与初级神经细胞、免疫细胞和癌细胞中GATA1靶基因转录增加之间的联系。流行病学分析证实了这些分子相互作用的健康意义，记录了与晚年抑郁症状相关的10年死亡率增加的风险，这些症状仅发生在rs1800795的GATA1敏感G等位基因纯合携带者身上。IL6基因型对抑郁相关死亡风险的门控作用仅与炎症相关死亡原因有关，并与血浆C反应蛋白所指示的慢性炎症增加有关。分子相互作用的计算模型、体外生化分析、体内动物模型、，因此，人类分子流行病学分析一致认为GATA1的β-肾上腺素能激活是一种分子途径，通过这种途径，社会逆境可以根据IL6位点的个体遗传状态选择性地改变人类健康风险。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
(A类)祖先的计算模型IL6（IL6）启动子序列（−174G）鉴定了一个高亲和力的GATA1结合基序（TRANSFAC V$GATA1_01 mat_sim>0.90），该基序被rs1800795 G/C颠换所消除（mat_sim<0.75）。(B类)RT-PCR检测《服务贸易总协定》因子mRNA等级6-产生细胞类型包括巨噬细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞、卵巢癌细胞和潜伏感染人类疱疹病毒8（卡波西肉瘤相关疱疹病毒）的B淋巴细胞。数据表示在三次测定中高于阴性对照的平均倍增。(C类)荧光素酶报告分析评估了交感神经递质去甲肾上腺素（NE）激活GATA1、GATA2或GATA3转录活性的能力。数据代表了三个独立实验的平均值±SE，这三个实验使用的是对个别GATA因子有特异反应的报告结构，GATA1在所研究的每种细胞类型中显示出最大的NE诱导激活(P（P）< 0.01). (D类)NE诱导IL6（IL6）通过RT-PCR证实了rs1800795的G等位基因在原代巨噬细胞纯合子中的基因转录。数据是一个实验中三次重复测定的平均值±SE，结果代表三次独立实验。(E类)NE诱导的核转录因子与IL6（IL6）启动子序列（−187/−163）含有−174G等位基因（NE诱导，P（P）<0.001）或−174C等位基因（NE诱导，P（P）=0.46）。通过平行PMA刺激PKC来测试NE激活的PKA信号通路的特异性效应。分析还证实，在基本条件下，转录因子与−174C序列的结合减少（与−74G、，P（P）= 0.023). 数据代表了三个独立实验的结果。(F类)在rs1800795杂合子细胞（显示为初级巨噬细胞）中进行等位基因特异性染色质免疫沉淀分析，以确认NE诱导GATA1结合到受体的−174G等位基因IL6（IL6）启动子，但不针对−174C等位基因。GATA1-绑定IL6（IL6）启动子DNA被量化为总DNA的一部分IL6（IL6）启动子DNA。数据表示三个独立实验的平均值±SE。
图2。
图2。
(A类)荧光素酶报告分析测定了NE诱导的人类激活IL6（IL6）−174G与C等位基因启动子（数据表示卵巢癌细胞三次重复测定的平均值±SE；NE介导的诱导差异，P（P）< 0.001). (B类)β-肾上腺素能/PKA信号传导在介导脑脊髓炎NE诱导中的作用IL6（IL6）在NE暴露前，通过预先将细胞暴露于β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔或PKA拮抗剂KT5720来测试−174G启动子。PKA单独激活足以诱导等级6使用药物PKA激动剂db-cAMP测试−174G启动子。所有数据表示三次重复测定的平均值±SE。(C类)GATA1在PKA诱导中的作用IL6（IL6）通过以下方法测试−174G启动子激活关贸总协定1-靶向siRNA抑制。通过对其他GATA家族成员（例如。，GATA4协议如图所示）。数据表示三次重复测定的平均值±SE。(D类)通过基于TELiS启动子的生物信息学分析，评估GATA介导的基因转录在体内的激活情况，该生物信息学方法对成年雄性C57BL/6小鼠在暴露于社会威胁2小时的6个每日周期后获得的CD11b+髓系脾细胞的全基因组转录谱进行分析(n个=10）与对照家庭笼养动物(n个= 10). 数据表示100个基因启动子中GATA1转录因子结合基序的平均（±SE）流行率，相对于100个基因，100个基因在社会威胁后表达上调幅度最大，而对照组中表达上调幅度最高。(E类)大脑前额叶皮层GATA1转录因子活性的平行分析n个=10控制和n个=10只受到社会威胁的动物，如B。(F类)在10名患有不良社会状况（高抑郁症状和低社会支持）的女性卵巢癌细胞中，220个人类基因启动子中GATA1转录因子结合基序上调的差异患病率≥50%与46个基因在10名处于良好社会条件（抑郁症状低、社会支持高）的女性的分级和分期匹配的卵巢癌中上调相比。
图3。
图3。
rs1800795基因型改变晚年社会环境死亡率风险。(A类)抑郁症与继发全因死亡率风险的关系IL6（IL6）−174G纯合子(赖特)与一个或多个C等位基因携带者相比(左侧)。数据代表了在麦克阿瑟成功老龄化研究中184名最初健康的白人参与者的考克斯比例风险回归分析中估计的生存功能，该分析控制了研究开始时的性别和年龄（范围70-80岁）。考虑到研究开始时抑郁症状的队列平均水平，开圈表示死亡率风险（CES-D=4）；填满的圆圈表示研究开始时出现高抑郁症状的死亡率风险（CES-D=16）。(B类)控制慢性炎症（血浆C反应蛋白≥3 mg/L）对研究开始时与低抑郁症状和高抑郁症状相关的相对死亡率风险的rs1800795基因型修改的影响（同一队列n个=184名麦克阿瑟研究参与者，如A类)。数值表示与队列CES-D分布第75个百分位值和第25个百分位数值相关的相对危险的点估计值（±95%置信区间）。
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