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.2010年4月;51(4):1345-53.
doi:10.1002/hep.23435。

CXC趋化因子配体4(Cxcl4)是实验性肝纤维化的血小板衍生介质

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CXC趋化因子配体4(Cxcl4)是实验性肝纤维化的血小板衍生介质

米尔科·莫雷诺-扎尔迪瓦尔等。 肝病学. 2010年4月.

摘要

肝纤维化是世界范围内发病和死亡的主要原因。血小板参与肝损伤,但其潜在的分子机制尚不清楚。在此,我们研究血小板衍生趋化因子(C-X-C基序)配体4(CXCL4)作为纤维化肝损伤的分子介质。测量慢性肝病患者和中毒性肝损伤后小鼠的血清CXCL4浓度和肝内信使RNA。通过电子显微镜和免疫组织化学方法测定患者早期纤维化中的血小板聚集。对Cxcl4(-/-)和野生型小鼠进行两种慢性肝损伤模型(CCl(4)和硫代乙酰胺)。通过组织学、生物化学和分子分析对纤维化表型进行分析。用荧光激活细胞分选法研究免疫细胞在肝内的浸润,并用重组Cxcl4体外刺激星状细胞。结果表明,晚期丙型肝炎病毒诱导的纤维化或非酒精性脂肪性肝炎患者的血清水平和肝内CXCL4信使RNA浓度升高。血小板直接靠近胶原纤维。CCl(4)和硫代乙酰胺治疗导致小鼠肝脏Cxcl4水平升高、血小板活化和早期纤维化聚集。因此,小鼠中Cxcl4的基因缺失显著降低了体内组织学和生化肝脏损伤,同时伴有纤维素酶相关基因(Timp-1[基质金属蛋白酶组织抑制剂1]、Mmp9[基质金属酶9]、Tgf-beta[转化生长因子β]的表达变化,IL10[白细胞介素10])。在功能上,Cxcl4(-/-)小鼠的中性粒细胞(Ly6G)和CD8(+)T细胞进入肝脏的浸润显著减少。体外,重组小鼠Cxcl4刺激肝星状细胞的增殖、趋化性和趋化因子表达。

结论:该结果强调了血小板在慢性肝损伤中的重要作用,并暗示了抗纤维化治疗的新靶点。

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