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.2010年2月9日；107(6):2580-5.
doi:10.1073/pnas.0915139107。 Epub 2010年2月1日。

GABA在自身免疫炎症中的抑制作用

鲁帕·巴特 1, 阿克斯特尔, 阿南娅·米特拉, 梅丽莎·米兰达, 克里斯托弗·洛克, 理查德·屈恩, 劳伦斯·斯坦曼
附属公司

GABA在自身免疫炎症中的抑制作用

鲁帕·巴特等。 美国国家科学院程序. .

摘要

GABA是成人大脑中主要的抑制性神经递质，在免疫系统中具有平行的抑制作用。我们证明免疫细胞合成GABA并具有GABA分解代谢的机制。抗原呈递细胞（APC）表达功能性GABA受体并对GABA作出电生理反应。因此，免疫系统包含GABA信号传导的所有必要成分，GABA本身可能作为旁分泌或自分泌因子发挥作用。这些观察结果使我们进一步询问GABA通路的操作是否影响多发性硬化动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。增加GABA能活性通过抑制炎症改善EAE中持续的瘫痪。GABA能药物直接作用于APC，降低MAPK信号，并减少随后对髓磷脂蛋白的适应性炎症反应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
免疫系统中存在GABA能系统。(A类)纯化巨噬细胞和树突状细胞，并用LPS和CD4刺激+用α-CD3和α-CD28刺激T细胞24–48 h。分别在静止（MR或DR或TR）或刺激（MS或DS或TS）腹腔巨噬细胞、树突状细胞和T细胞中通过免疫印迹检测GAD酶。星形胶质细胞（Ast）和脑提取物（Br）作为阳性对照。(B类)用斑点杂交法测定纯化免疫细胞分泌到条件培养上清液中的GABA。对照组为商业纯GABA（2μM）和不含细胞的相同体积生长介质：无血清RPMI用于DC和巨噬细胞的生长（Con1）或X-Vivo 20用于T细胞的生长（Con2）。(C类)电压灯记录的代表性痕迹显示，在记录的前10 s，腹腔巨噬细胞中存在功能性GABA受体(顶部)在初始响应20分钟后，对GABA应用缺乏响应(中部).底部：以体外培养14天的海马神经元为对照。箭头指向腹腔巨噬细胞局部应用100μM GABA 1s（以实心条标记）所诱导的电流。箭头指向海马神经元局部应用100μM GABA 0.5-s时间后产生的GABA电流。此外，神经元显示自发的IPSC，有些用星号表示。N个= 11,n个=巨噬细胞和N个= 3,n个=神经元为3，其中N个是单元格总数n个是显示GABA应用程序响应的单元格数。(D–F型)通过RT-PCR测定免疫细胞中mRNA的表达A类GABAT是降解GABA和GAT-2（GABA转运蛋白）的酶。大脑（Br）、肝脏（Liv）和β-肌动蛋白用作对照。
图2。
图2。
GABA能药物通过GABA-A-R和MAPK直接作用于APC以抑制炎症。(A类)在载体或不同浓度的托吡酯（2μm、20μm或200μm）存在下，用0–10μg/mL MOG在体外激活转MOG TCR基因C57BL/6小鼠的幼脾细胞。数据显示为ELISA测定的重复培养物的平均±SD细胞因子分泌量（pg/mL），代表了测试的浓度范围(*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005). (B类和C类)用0.1–1μg/mL平板结合α-CD3和α-CD28激活纯化的T细胞培养物。扩散率(B类)和细胞因子产生（pg/mL）(C类)在载体、200μM托吡酯、100μM加巴库林或100μM麝香醇存在下进行测量。数据显示为三倍的平均值±SD，代表了测试的浓度范围。(D类)从小鼠腹腔巨噬细胞中提纯，用载体、维那巴林（400 mg/kg/天）或托吡酯（100 mg/kg/每天）处理1周，并用LPS在体外激活。(E类)在体外存在GABA能药物、20–200μM托吡酯、500μM维加巴林、10–100μM麝香醇或50–500μM加巴库林的情况下，使用0–800 ng/mL LPS刺激腹腔巨噬细胞，对于每种GABA能药剂，使用10–100µM苦曲霉素、GABA-A通道阻滞剂。对于D类和E类，数据表示IL-1β的产生量（pg/mL），重复培养的平均值±SD(*P（P）< 0.05; **P（P）<0.005），并显示代表性浓度。(F类)从口服溶媒（−）或托吡酯（+）（100 mg/kg/天）1周的MOG TCR转基因小鼠中分离纯化巨噬细胞或T细胞。巨噬细胞和T细胞相互混合，用0–20μg/mL MOG刺激体外培养。然后测量的细胞因子产量显示为重复培养物的平均值±SD（pg/mL），代表MOG的浓度范围*P（P）< 0.05. (克)小鼠腹腔巨噬细胞的纯化D类在体外用LPS刺激不同的时间点。对磷酸化的p44/42 MAPK和p38/ERK蛋白进行蛋白质印迹，并与非磷酸化形式和β-肌动蛋白对照进行比较。
图3。
图3。
GABA能药物改善EAE。(A–C)用100μg CFA中的PLP 139-151免疫SJL/J小鼠。图表示EAE的预防(A类)如箭头所示，通过从免疫时开始口服托吡酯（100 mg/kg/天）或维巴他林（400 mg/kg/天）；和已建立EAE的治疗(B类和C类)如箭头所示，在疾病高峰期开始口服托吡酯（100 mg/kg/天）或维那巴林（400 mg/kg/每天）。数据表示临床评分，如材料和方法，平均值±SEM，代表两个独立实验，n个=每组10人*P（P）<0.05，Mann-Whitney分析。在B类和C类，小鼠每天治疗一次，除了在32–42天期间，如实心棒所示，每3天治疗一次。(D–F型)实验结束时（第37天；A类). 代表性控制(D类)，托吡酯-(E类)和维生素A处理的动物(F类)如图所示*实质性炎症灶；+脑膜炎性病灶。放大125倍。
图4。
图4。
GABA能药物通过对免疫系统的影响改善EAE。(A类和B类)免疫后，用PLP 139-151（PLP）免疫SJL/J小鼠，并用载体（PBS）、托吡酯（100 mg/kg/天）或维那巴林（400 mg/kg/每天）治疗10天。然后取脾细胞，用0–25μg/mL PLP在体外重新刺激。细胞因子反应(A类)和增殖率(B类)用10μg/mL PLP重新激发的细胞数量显示为三个培养孔的平均值±SD*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005. 结果代表了三个独立实验和PLP浓度范围。(C类)从PLP免疫的SJL/J供体小鼠中提取脾细胞，用托吡酯、维生素A或载体处理10天，如A类和B类并将其过继转入未经治疗的幼稚受体SJL/J小鼠。受体的EAE诱导过继表现为平均临床评分±SEM，n个=每组7-10个*P（P）<0.05，Mann-Whitney分析。
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