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.2010年1月29日；327(5965):580-3.
doi:10.1126/science.1181928。

血小板通过胶原依赖性微粒的产生放大关节炎炎症

埃里克·波亚德 1, 彼得·阿尼格罗维奇, 凯瑟琳·拉拉贝, 杰拉尔德·F·M·瓦茨, 乔纳森·斯科林, 迈克尔·E·温布拉特, 埃琳娜·M·马萨罗蒂, 艾琳·雷蒙德·奥唐纳, 理查德·法恩代尔, 杰里·威尔, 大卫·M·李
附属公司

血小板通过胶原依赖性微粒的产生放大关节炎炎症

埃里克·波亚德等。 科学类. .

摘要

血小板除了在血栓形成和伤口修复中发挥关键作用外，还参与炎症反应。我们研究了血小板在自身免疫性疾病类风湿性关节炎中的作用。我们在类风湿关节炎和其他形式的炎性关节炎患者的关节液中发现了血小板微粒——由活化血小板形成的亚微米小泡，但在骨关节炎患者关节液中没有发现。血小板微粒是促炎性的，通过白细胞介素-1诱导滑膜成纤维细胞产生细胞因子反应。与这些发现一致，血小板耗竭可减轻小鼠炎症性关节炎。利用药理学和遗传学方法，我们确定胶原受体糖蛋白VI是关节炎病理生理学中血小板微粒生成的关键触发因子。因此，这些发现证明了血小板及其活化诱导的微粒在炎症性关节疾病中以前未被重视的作用。

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数字

图1
图1
炎症性SF中富含血小板MP。用谱系标记物CD15（中性粒细胞）、CD3（T细胞）、CD14（单核细胞和巨噬细胞）和CD41（血小板）或适当的同型对照物对新鲜分离的RA SF中的细胞进行染色，并用流式细胞术进行分析。(A类)RA SF中事件的正向并行散射轮廓。通过进一步门控和血统标记染色确定的种群被标记。(B类)CD41的代表性直方图+居住在RA SF的（黑色填充）血小板议员。事件根据（A）中所示的正向散射参数进行门控。（灰色填充，同型对照）数据是8名RA患者的典型特征。(C类)CD41的流式细胞术定量+通过离心去除白细胞后，RA和OA-SF中的血小板MP（<1μm，由大小校准珠测定）(n个=每组20名捐赠者）。(D类)血小板（CD41）的流式细胞术定量+)幼年特发性关节炎（JIA，n个=6），银屑病关节炎（PA，n个=19）和痛风(n个= 14). (E类)流式细胞术定量显示RA SF中的MPs来自指定的细胞类型(n个=19名捐赠者）。
图2
图2
血小板参与关节炎的发展。(A类)给小鼠注射血小板耗尽抗体（三角形）或同种型对照（方形）后K/BxN血清转移后的关节炎严重程度；n个=每组10只小鼠。数据是来自两个独立实验的平均值±SEM。P（P）<0.001。箭头，静脉注射血小板清除抗体；箭头、K/BxN血清给药。(B类)实验结束时血小板减少小鼠和对照小鼠踝关节关节炎严重程度的组织形态计量学定量；n个=每组10只小鼠*P（P）< 0.01. (C类到F类)在缺乏血栓素合酶的小鼠（C）中施用K/BxN血清后测量关节炎的严重程度(Tbxas1公司−/−)每日用（D）血栓素A2（TP）拮抗剂SQ 29548或（E）ADP:P2Y12抑制剂氯吡格雷治疗，或在（F）GPIb缺乏的小鼠中治疗(Gp1ba公司 −/−). 数据为平均值±SEM，n个=每组10只小鼠。（C） 、（D）、（F）P（P）=不显著；（E）P（P）< 0.001.
图3
图3
血小板形成MP并通过胶原受体GPVI的刺激参与关节炎的病理生理学。(A类)CD41的代表性流式细胞术正向和侧向散射图+在有或无FLS的情况下培养的小鼠血小板。(B类)在与FLS共培养时检查小鼠血小板MP形成的候选刺激物。在环氧合酶抑制剂水杨酸（ASA）存在下孵育的小鼠血小板，从ADP:P2Y12抑制剂氯吡格雷治疗的小鼠或指示的基因靶向小鼠中分离出来，与小鼠FLS共培养。用流式细胞术定量MP形成。数据为平均值±SEM，n个=3个独立实验，一式两份。(C类)在FLS存在下孵育时，人类血小板的扫描电子显微镜显示MP萌芽。箭头表示成纤维细胞样滑膜细胞的边缘。上下面板分别为9800×和69270×放大倍数。(D类)人类血小板在与FLS孵育和暴露于GPVI-特异性肽配体（CRP）但不存在相关对照肽（GPP）时形成MP。(E类)K/BxN血清转移后关节炎严重程度用GPVI-null定量(第6集团 −/−)（三角形）或野生型对照（方形）小鼠。数据是三个独立实验的平均值±SEM；n个=每组25只小鼠。P（P）<0.001。(F类)基于GPVI-null的踝关节组织关节炎严重程度的组织形态计量学定量(第6集团 −/−)和实验终止时的WT小鼠。数据为平均值±SEM；n个=每组25只小鼠*P（P）= 0.019, **P（P）< 0.05, ***P（P）<0.01。
图4
图4
议员以IL-1依赖性方式激活FLS。(A类)通过胶原蛋白刺激人类血小板产生的MPs与人类FLS共培养，并通过蛋白质组分析仪定量细胞因子释放。数据是三个独立实验的代表。(B类)将从RA SF中分离的MP与FLS共同培养，并通过ELISA（酶联免疫吸附测定）测定上清液中IL-8的释放。(C类)通过胶原蛋白刺激来自指定基因型的血小板生成的小鼠血小板MP与小鼠FLS共培养，并通过ELISA检测上清液中KC的释放。(D类)通过胶原蛋白刺激WT血小板生成的小鼠MP与IL-1R1共培养–无(Il1r1号机组−/−)通过ELISA检测FLS和上清液中KC的释放。将重组TNF（10 ng/ml）添加到FLS中以诱导KC释放作为阳性对照。(E类)在存在IL-1中和抗体的情况下，将小鼠血小板MP与FLS共培养，并通过ELISA检测上清液中KC的释放。(F类)FLS的人类MP刺激效力。将FLS暴露于分级浓度的IL-1β、TNF或血小板MP，并通过ELISA定量培养上清中IL-8的释放。(G公司)在存在IL-1中和抗体的情况下，将人血小板MP与FLS共培养，并通过ELISA检测上清液中IL-8的释放。（B）到（G）的数据是三个独立实验的平均值±SEM。
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中的注释

  • 免疫学。类风湿关节炎纵火犯。
    佐治亚州齐默尔曼，韦里奇公司。 Zimmerman GA等人。 科学。2010年1月29日；327(5965):528-9. doi:10.1126/science.1185869。 科学。2010 PMID：20110488 免费PMC文章。

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