Activation of natural killer cells during acute infection with hepatitis C virus

doi:10.1053/j.gastro.2010.01.006

.2010年4月；138(4):1536-45.

doi:10.1053/j.gastro.2010.01.006。 Epub 2010年1月18日。

丙型肝炎病毒急性感染时自然杀伤细胞的激活

芭芭拉·阿玛迪¹, 西蒙娜·乌尔巴尼, 安吉利卡·卡扎利, 保拉·菲西卡罗, 亚历山德罗·泽比尼, 帕文·艾哈迈德, 加布里埃尔·米萨莱, 卡洛·费拉里, 萨利姆·卡库

附属公司

PMID： 20080094
预防性维修识别码：项目经理4183834
内政部： 10.1053/j.gastro.2010.01.006

丙型肝炎病毒急性感染时自然杀伤细胞的激活

芭芭拉·阿玛迪等。胃肠病学. 2010年4月.

.2010年4月；138(4):1536-45.

doi:10.1053/j.gastro.2010.01.006。 Epub 2010年1月18日。

作者

附属

¹意大利帕尔马帕尔马大学传染病和肝病科病毒免疫病理学实验室。

PMID： 20080094
预防性维修识别码：项目经理4183834
内政部： 10.1053/j.gastro.2010.01.006

摘要

背景和目标：自然杀伤（NK）细胞在感染后早期是必不可少的，不仅可以抑制病毒，还可以及时有效地诱导适应性反应。丙型肝炎病毒（HCV）-E2蛋白对NK细胞的抑制作用已有报道，但在丙型肝炎急性期NK细胞反应的特征仍不明确。因此，本研究的目的是描述NK细胞在感染急性期的功能和表型，并比较慢性和自我限制预后的个体。

方法：使用NK表型和功能检测对22名急性HCV感染者、14名慢性演变者和8名自限感染者进行了研究。

结果：与健康对照组相比，无论结果如何，急性HCV患者的CD56（明亮）和CD56（暗淡）NK细胞上的NKG2D表达均增加。此外，急性HCV感染者的干扰素γ产生量和NK细胞的细胞毒性高于健康对照者。亚群分析显示，携带第1组和第2组HLA-C特异性杀伤细胞免疫球蛋白样受体的NK细胞亚群中干扰素γ的产生增加。然而，仅在表达第1组HLA-C特异性杀伤细胞免疫球蛋白样受体的NK细胞上观察到CD107a增加，并且在自我限制感染中最大。

结论：我们的数据表明，在HCV感染的急性期，无论结果如何，NK细胞都被激活，没有证据表明HCV对NK细胞功能有抑制作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。急性HCV感染时NK细胞亚群的变化**
**面板A：**CD56的代表性流式细胞术斑点图^明亮的CD3（CD3）⁻和CD56^昏暗的CD3（CD3）⁻急性HCV感染人群。**B组：**NK细胞占淋巴细胞总数的百分比和CD56的频率^明亮的和CD56^昏暗的在14名慢性演变患者（CH，圆圈）、8名自我限制患者（SL，正方形）和17名健康对照者（CTR，三角形）中，NK细胞占NK总人口的百分比。**面板C：**感染后续阶段NK细胞的变化。上部面板显示NK细胞占活淋巴细胞门的百分比，中部和下部面板显示CD56的相对比例^明亮的（中间）和CD56^昏暗的（下部）NK细胞。

**图2。NK细胞受体在三个患者群体中的表达**
**面板A-C：**NKG2D在NK细胞中的表达**（A）**)，在CD56上^明亮的自然杀伤细胞**（B）**和CD56上^昏暗的自然杀伤细胞**（C）**). 对11名急性HCV感染和慢性演变患者（CH，圆圈）、6名自限感染患者（SL，正方形）和10名健康对照者（CTR，三角形）的急性期受体表达进行比较。**面板D：**急性HCV感染者中，在感染急性期表达特异性KIR分子的NK细胞百分比由GL183（抗KIR2DL2/3/S2）和EB6（抗KIR2DL1/S1）测定。左侧面板显示了第2组HLA-C同种异型个体中KIR2DL1/S1 NK细胞的频率；中间的面板显示了具有第1组HLA-C等位基因的个体中KIR2DL2/3/S2的频率，右侧面板显示了表达该个体HLA-C等位基因KIR同源物的NK细胞总数（第1组、第2组或第1组和第2组）。

**图3。NK细胞增加IFN-γ的产生**
PBMC在加入或不加入IL-12的情况下培养过夜。然后用单克隆抗体对细胞进行染色，以检测IFN-γ并鉴定NK细胞（CD56⁺CD3（CD3）⁻).面板A：含或不含IL-12过夜培养后IFN-γ产生细胞的代表性流式细胞仪斑点图。**B组：**干扰素-γ百分比⁺总NK（上部图）和IFN-γ⁺CD56型^明亮的在感染急性期的不同患者群体中，IL-12刺激的PBMC中的NK细胞（下图）（8个自我限制，14个慢性进化，17个对照）。**面板C：**慢性肝炎患者HCV感染随访期NK细胞总数和CD56上IFN-γ的产生^明亮的NK细胞。

**图4。激活KIR⁺急性HCV感染时的NK细胞**
**面板A：**代表性流式细胞仪点图，以说明用于获得特定KIR组NK细胞单一阳性（SP）的门控策略，在本例中为KIR2DL1/S1。在图CD3中⁻CD56型^昏暗的对NK细胞进行门控，并分析KIR2DL2/L3/S2和KIR3DL1阴性的NK细胞KIR2DL1/S1的表达。直方图显示这些KIR2DL1/S1阳性NK细胞产生IFN-γ。**面板B**：急性肝炎患者和健康对照组急性感染期KIR2DL1/S1或KIR2DL2/3/S2的IFN-γ产生NK细胞单一阳性的百分比。圆圈表示慢性演变感染的患者（n=12），方形表示自我限制感染的个体（n=7），三角形表示对照组（n=17）。

**图5。急性HCV感染时NK细胞脱颗粒和细胞毒性的上调**
与K562靶细胞共培养后，在IL-15刺激的NK细胞中，通过CD107a的表面表达评估脱颗粒情况。**面板A：**脱颗粒CD56的百分比^昏暗的在急性期分析的NK细胞在12名急性HCV感染和慢性演变的患者、8名自我限制性感染的患者和11名健康对照之间进行了比较。各组之间未发现有统计学意义的差异。**面板B**：急性肝炎患者和健康对照组急性期表达CD107a的KIR2DL1/S1或KIR2DL2/3/S2单一阳性NK细胞百分比。圆圈表示慢性感染者，方形表示自限感染者，三角形表示对照组。Mann-Whitney U检验的比较显示，与健康对照组相比，KIR2DL2/L3/S2单一阳性的NK细胞在CD107上调方面存在显著差异。在整个患者群体中，KIR2DL1/S1单一阳性的NK细胞与KIR2DL2/L3/S2单一阳性者之间也存在统计学差异。**面板C**：具有同源HLA-C配体的HCV感染者急性期KIR2DL1/S1或KIR2DL2/3/S2 NK细胞CD107a表达的比较（分别为第2组和第1组）。慢性演变患者用闭合的圆圈表示，而患有自限性肝炎的患者用开放的方块表示。不同类型的感染之间没有发现统计上的显著差异。**面板D**：NK细胞数量正常化的感染急性期和后续期的细胞毒性活性，通过⁵¹K562细胞Cr释放试验。结果显示了急性感染（圆圈和实线）、自限感染（方形和虚线）和14名健康对照（三角形和虚线型）慢性演变个体在不同效应器与靶（E:T）比率下的结果。在急性期评估了14名慢性进化患者和8名自我限制感染患者；每组6例在1至3个月时出现，9例出现慢性进展，7例在3至6个月时自我限制。显示了平均值和标准偏差。**面板E**：对K562靶细胞的细胞毒性，在感染的急性期和早期随访期，NK细胞数量标准化，E:T比率为20:1。患者和对照组的数量与面板D中所示的相同，在随后的随访时间点分析了另外14名慢性病患者。

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