Beta-catenin blocks Kras-dependent reprogramming of acini into pancreatic cancer precursor lesions in mice

doi:10.1172/JCI40045

.2010年2月；120(2):508-20.

doi:10.11172/JCI40045。 Epub 2010年1月11日。

β-catenin阻断小鼠胰腺癌前病变腺泡Kras依赖性重编程

约翰·莫里斯第四¹, 大卫·A·卡诺, Shigeki Sekine公司, 山姆·C·王, 马提亚斯·希布罗克

附属公司

PMID： 20071774
预防性维修识别码：项目经理2810083
DOI（操作界面）： 10.1172/JCI40045

β-catenin阻断小鼠胰腺癌前病变腺泡Kras依赖性重编程

约翰·P·莫里斯第四等。临床研究杂志. 2010年2月.

.2010年2月；120(2):508-20.

doi:10.11172/JCI40045。 Epub 2010年1月11日。

作者

约翰·莫里斯第四¹, 大卫·A·卡诺, Shigeki Sekine公司, 山姆·C·王, 马提亚斯·希布罗克

附属

¹美国加利福尼亚州旧金山UCSF医学部糖尿病中心，邮编94143。

PMID： 20071774
预防性维修识别码：项目经理2810083
DOI（操作界面）： 10.1172/JCI40045

摘要

成人器官的细胞可塑性参与再生和致癌。WT小鼠腺泡细胞在模拟急性胰腺炎的损伤后迅速再生，这一过程的特征是胚胎胰腺发育相关通路的短暂重新激活。相反，这种损伤促进了小鼠胰腺导管腺癌（PDA）前体病变的发展，在小鼠外分泌胰腺中表达一种组成活性形式的GTPase，Kras。调节腺泡再生与PDA前体病变发展的分子环境尚不清楚。在这里，我们使用基因工程小鼠证明突变Kras通过阻断急性胰腺炎后的腺泡再生，促进腺泡-导管化生（ADM）和胰腺癌前病变的形成。我们的结果表明，高效腺泡再生需要β-catenin。此外，急性胰腺炎后激活了典型的β-连环蛋白信号通路，这是一种已知的调节胚胎腺泡发育的途径。在Kras诱导的腺泡-导管重编程开始期间，未观察到β-catenin信号的再生相关激活。此外，稳定的β-catenin信号阻断Kras将腺泡重编程为PDA癌前前体的能力。因此，这些结果表明，β-连环蛋白信号传导是腺泡可塑性的关键决定因素，并且在指定PDA前体的Kras诱导的命运决定过程中受到抑制，这突出了胚胎信号传导途径的时间调节在肿瘤细胞命运发展中的重要性。

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数字

**图1。突变Kras阻断腺泡再生并促进ADM/PanIN的形成。**
(A类——**H（H）**)再生时间过程的H&E染色*Pdx1-芯^早期*(A类——D类)和*Pdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*(E类——**H（H）**)老鼠。(E类和**M（M）**)星号表示PBS治疗后的自发PanIN损伤*Pdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*动物。插入（英寸）B类和F类急性胰腺炎诱导2天后，导管样细胞形态相似。(我——**P（P）**)淀粉酶（红色）/CK19（绿色）免疫荧光标记。注意CK19在自发性PanIN病变中的表达*Pdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*小鼠（星号，**M（M）**)。(J型和N个)淀粉酶下调，CK19在卵巢癌患者的短暂导管样细胞中弱表达*Pdx1-芯^早期*小鼠（插图，J型)而在导管样细胞中强烈表达*Pdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*小鼠（插图，N个)。在化生上皮中发现罕见的淀粉酶阳性细胞（箭头，**O（运行）**)。(问——T型)淀粉酶（红色）、CK19（蓝色）、YFP（绿色）免疫荧光标记*弹性芯^{应急响应小组};LSL-Kras公司^G12D系列;R26R-EYFP型*老鼠。未经caerulein处理，YFP的表达仅限于淀粉酶阳性细胞和CK19-阳性细胞。箭头表示自体荧光红细胞(问)。caerulein治疗后，双CK19/YFP阳性细胞（青色，表示蓝色/绿色重叠）持续存在(**R（右）**——T型)。原始放大倍数，×400(A类——**P（P）**; 插图）。比例尺：50μm(问——T型).

**图2。突变体Kras阻止腺泡再生，有利于持续去分化状态。**
(A类——**H（H）**)Clusterin和Sox9(我——**P（P）**)再生过程中的表达和Kras诱导的ADM(A类和我)在PBS治疗的患者中，Clusterin的表达仅限于某些正常导管*Pdx1-芯^早期*而Sox9仅限于导管和着丝粒细胞（箭头）。(E类和**M（M）**)PBS处理的AciniPdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列小鼠的Clusterin和Sox9为阴性，而正常导管和自发PanINs为阳性（星号）。(B类,F类,J型、和N个)两种基因型的受损导管样细胞均显示聚集蛋白和Sox9-阳性细胞（插图）。(C类,D类,**K（K）**、和我)Clusterin和Sox9主要局限于再生后的导管细胞（箭头）*Pdx1-芯^早期*胰腺。在氯霉素治疗7天后，观察到罕见的聚集素阳性细胞（箭头，C类)。(**G公司**,**H（H）**,**O（运行）**、和**P（P）**)Clusterin和Sox9仍在ADM和PanINs中强烈表达*Pdx1 Cre公司^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*老鼠。(问)含有突变Kras（acini*）的腺泡与WT的腺泡再生失败示意图。WT腺泡暂时脱分化并快速再生，而含有突变Kra的腺泡对持续脱分化和ADM/PanIN形成敏感。原始放大倍数，×400(A类——**P（P）**; 插图）。

**图3。在Kras诱导的导管重编程过程中，β-catenin信号的再生相关激活被抑制。**
(A类——**H（H）**)β-catenin（虚线上方，灰色；虚线下方，绿色）和淀粉酶（虚线之上，未显示；虚线之下，蓝色）免疫荧光染色。(A类——D类)*Pdx1-芯^早期*老鼠；(E类——**H（H）**)*Pdx1-芯^早期;LSL-Kras公司^G12D系列*老鼠。星号输入E类标志着自发的PanIN损伤。(我和J型)青霉素治疗2天后β-catenin的Western blot分析。根据GAPDH标准化的强度量化为J型（bar表示平均值±SD）。(**K（K）**和我)WT腺泡再生过程中β-catenin靶基因的定量PCR（蓝色条）和ADM/PanIN（红色条）。值与PBS处理的值相关*Pdx1-芯^早期*小鼠和表示为平均值±SD(n个=3）。P、 PBS处理；2、7、21天表示接受蓝绿色素治疗后**P（P）*< 0.05; ****P（P）*< 0.001. 原始放大倍数，×630(A类——**H（H）**).

**图4。β-catenin是有效腺泡再生所必需的。**
(A类——F类)再生对照的H&E染色(*p48Cre；*β*-连环蛋白^F类/+*)与*p48Cre；*β*-连环蛋白^前/后*接受caerulein治疗后的胰腺。f、脂肪堆积(D类——F类)。经青霉素治疗后罕见的腺泡上有箭头标记(E类和F类)。(**G公司**——我)β-连环蛋白（绿色）、淀粉酶（蓝色）和CK19（红色）免疫荧光标记。Acini公司*p48Cre；*β*-连环蛋白^前/后*小鼠缺乏膜β-catenin染色（比较**G公司**和J型)。箭头标记罕见腺泡(**K（K）**和我)。观察到β-catenin–阴性（箭头）和–阳性（阴影标记）CK19标记的导管。i、小岛。(**M（M）**)对照组中相对淀粉酶面积的量化（蓝色条）和*p48Cre；*β*-连环蛋白^前/后*（红色条）继发于caerulein胰腺炎。条形代表平均值±标准偏差，即PBS处理。3天和5天表示使用了青霉素**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001. 原始放大倍数，×400(A类——我，插图）。

**图5。稳定的β-catenin拮抗Kras诱导的ADM。**
(A类——我)6周龄PBS-和caerulein处理的特性*p48Cre；*β*-连环蛋白^外显子3/+;LSL-Kras公司^G12D系列*小鼠和氯霉素治疗*p48Cre；LSL-Kras公司^G12D系列*老鼠。(A类,E类、和我)H&E染色。黄线分隔了具有腺泡形态（a）和导管形态（d）的细胞区域。(B类,F类、和J型)淀粉酶染色。(C类,**G公司**、和**K（K）**)Sox9染色。(D类,**H（H）**、和我)簇蛋白染色。(**M（M）**)青霉素作用7天后相对淀粉酶面积的定量*p48Cre；*β*-连环蛋白^外显子3/+;LSL-Kras公司^G12D系列*（红色条）和控件*p48Cre；LSL-Kras公司^G12D系列*（蓝色条）老鼠。横线表示平均值±标准偏差。7表示氯霉素治疗后的天数**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001. 原始放大倍数，×400(A类——我).

**图6。β-catenin信号抑制Kras诱导的腺泡重编程为PanINs。**
(A类,E类、和我)三苯氧胺刺激、氯霉素或PBS处理的H&E染色*ElaCre公司^{应急响应小组};*β*-连环蛋白^外显子3/+;LSL-Kras公司^G12D系列*或*ElaCre公司^{应急响应小组};LSL-Kras公司^G12D系列*老鼠。(B类,F类、和J型)CK19/阿尔西安蓝染色。注意PBS处理的正常管道*ElaCre公司^{应急响应小组};*β*-连环蛋白^外显子3/+;LSL-Kras公司^G12D系列*小鼠CK19呈强阳性，但Alcian蓝呈阴性(B类)。(C类,**G公司**、和**K（K）**)β-连环蛋白（绿色）、DAPI（蓝色）免疫荧光标记。β-catenin在PBS治疗中很少积累*ElaCre公司^{应急响应小组};*β*-连环蛋白^外显子3/+;LSL克拉斯^G12D系列*鼠标（星号，C类)。核定位由绿色/蓝色通道的青色重叠表示(**K（K）**)。(D类,**H（H）**、和我)磷酸化-p42/p44染色。原始放大倍数，×400(A类,B类,D类——F类,**H（H）**——J型、和我)。比例尺：50μm(C类,**G公司**、和**K（K）**).

**图7。β-catenin在Kras诱导的腺泡重编程为导管PanINs中起着看门人的作用。**
腺泡再生期间β-catenin信号传导活性模式与Kras诱导的ADM/PanIN相比。在Kras诱导的导管重编程开始期间，β-catenin水平保持在临界阈值以下，但随着PanIN病变的形成而增加。因此，β-catanin可对抗能够形成PanIN的导管状态的规范，但可能有助于PanIN的进展和肿瘤的生长。

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