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.2010年4月；333(1):129-39.
doi:10.1124/jpet.109.163444。 Epub 2010年1月8日。

鞘氨醇激酶-2选择性抑制剂ABC294640的药理和抗肿瘤活性

Kevin J法语 1, 闫庄, Lynn W Maines公司, 彭高, 王文雪, 弗拉基米尔·贝尔扬斯基, 约翰·J·厄普森, Cecelia L绿色, 斯塔西·N·凯勒, 查尔斯·德·史密斯
附属公司

鞘氨醇激酶-2选择性抑制剂ABC294640的药理和抗肿瘤活性

Kevin J法语等。 药理学实验与治疗杂志. 2010年4月.

摘要

鞘磷脂代谢酶控制重要生物活性脂质的细胞水平的动态平衡，包括凋亡化合物神经酰胺和增殖化合物1-磷酸鞘氨醇（S1P）。许多生长因子和炎性细胞因子通过鞘氨醇激酶（SK1和SK2）的作用促进鞘磷脂和神经酰胺的裂解，导致S1P水平快速升高。SK1和SK2在多种人类癌症中过度表达，使这些酶成为癌症治疗的潜在分子靶点。我们已经鉴定出一种芳基金刚烷化合物，称为ABC294640[3-（4-氯苯基）-金刚烷-1-羧酸（吡啶-4-基甲基）酰胺]，它在体外选择性地抑制SK2活性，作为与钾（i）为9.8μM的鞘氨醇有关的竞争性抑制剂，并减弱完整细胞中S1P的形成。在组织培养中，ABC294640抑制广泛肿瘤细胞系的增殖，并抑制伴随微丝丢失的肿瘤细胞迁移。在体内，ABC294640具有良好的口服生物利用度，在小鼠体内的血浆清除半衰期为4.5小时。急性和慢性毒理学研究表明，ABC294640可诱导大鼠和小鼠的红细胞压积短暂轻微下降；然而，经过28天的治疗，情况恢复正常。使用ABC294640治疗后，血液学参数或大体或显微组织病理学无其他变化。携带乳腺癌异种移植物的小鼠口服ABC294640可产生剂量依赖性抗肿瘤活性，与肿瘤中S1P水平的降低和进行性肿瘤细胞凋亡相关。因此，这种新开发的SK2抑制剂为癌症和其他疾病的治疗提供了一种口服候选药物。

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数字

图1。
图1。
ABC294640的结构（CAS 915385-81-8）。
图2。
图2。
鞘氨醇激酶的抑制。A、 将重组SK1（圆形）或SK2（方形）与指定浓度的ABC294640（●，■）或DMS（○，□）孵育，并使用下文所述的HPLC分析测定激酶活性材料和方法值代表三个实验的平均值±标准误差。B、 重组SK2与指定浓度的ABC294640孵育，在含有2.5（■）、5（▴）、10（▾）或25(♦) μM鞘氨醇，使用ADP-Quest测定法，如下所述材料和方法。速度的倒数与ABC294640浓度进行了绘制，提供了结果的Dixon图。
图3。
图3。
用ABC294640测定鞘磷脂改变的时间进程。将JC鼠腺癌细胞暴露于40μM ABC294640中0（蓝色）、12（红色）、24（黄色）或48（绿色）h。采集细胞，并在脂质体核心设施中通过质谱法对所示鞘脂类物质的质量进行量化，如下所述：材料和方法标签表示神经酰胺（Cer）分子物种的链长和饱和度。其他标签指二氢-C16-神经酰胺（DHC16-Cer）、二氢鞘氨醇（DHSph）、1-磷酸二氢鞘磷脂（DHSph-1P）、鞘氨醇和S1P。
图4。
图4。
ABC294640对肿瘤细胞迁移和微丝结构的破坏。A、 将A-498细胞置于Boyden室中，并用所示浓度的ABC294640处理4 h，如材料和方法。然后量化迁移到过滤器另一侧的细胞数量。B、 用指示浓度的ABC294640处理A-498细胞24小时，并按照材料和方法采用细胞抑素D（cch）作为阳性对照，浓度为1μM。用0（C）或50μM ABC294640（D）处理C和D，A-498细胞24小时，然后用FITC-指骨样蛋白观察应力纤维，如下所述材料和方法.
图5。
图5。
剂量与血浆ABC294640水平的关系。小鼠口服指定量的ABC294640·HCl（0.375%聚山梨酯-80），30分钟后出血；血浆中ABC294640的浓度按如下所述进行测定材料和方法值代表平均值±标准误差(n个=每组3只小鼠）。
图6。
图6。
ABC294640治疗小鼠的血液学参数。小鼠每天口服0.375%聚山梨酯-80中的0（Veh）、100或250 mg/kg ABC294640·HCl，持续7（A）或28（B）天。通过心脏穿刺采集血液，并进行全血计数。数值代表平均值±标准误差(n个红细胞（RBC）、红细胞压积（HCT）、白细胞总数（WBC）和中性粒细胞（中性粒细胞）值。
图7。
图7。
口服ABC294640的抗肿瘤活性。雌性BALB/c小鼠皮下注射悬浮于PBS中的JC细胞。在可触及的肿瘤生长后，每隔一天口服0（□），3.5(♦), 0.375%聚山梨酯-80中的10（▾）、35（▴）或100（■）mg/kg ABC294640·HCl。数值代表平均值±标准误差(n个=每组5只小鼠）肿瘤体积标准化到每只小鼠的治疗第1天。*，第页< 0.05; **,第页< 0.01.
图8。
图8。
ABC294640的药效学效应。A、 ABC294640在肿瘤中的积聚。将携带JC肿瘤异种移植物的小鼠腹腔注射100 mg/kg ABC294640·HCl，在2小时或5小时后收获肿瘤。将肿瘤均质化，并量化ABC29464 0的数量(n个=每组4只小鼠）。数值表示血浆样品（填充棒）的平均±标准误差（单位：微克每毫升）和肿瘤样品（开放棒）的每克湿重的微克数。B、 ABC294640诱导肿瘤细胞凋亡。用100 mg/kg ABC294640·HCl腹腔注射治疗JC肿瘤异种移植瘤小鼠。药物治疗后3天或5天采集肿瘤，固定并切片，TUNEL染色定量细胞凋亡量。数值代表TUNEL阳性肿瘤细胞的平均±S.E.M.百分比(n个=每组4只小鼠）。C、 ABC294640改变S1P水平。在图7所示的实验结束时采集肿瘤。通过液相色谱/串联质谱测定鞘氨醇（填充棒）或S1P（开放棒）的水平。数值表示与车辆治疗组相比的平均±S.D.水平。**，第页与车辆处理小鼠相比，<0.01。
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