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.2010年1月19日；121(2):293-305.
doi:10.1116/循环AHA.109.871905。 Epub 2010年1月4日。

冠状动脉内注射心脏祖细胞减轻30天梗死大鼠的左室功能障碍

仙梁汤 1, 格雷格·罗科什, Santosh K Sanganalamath公司, 方平园, 佐藤浩史, 穆建尧, 戴淑静, 李成新, 宁晨, 永鹏, Buddhadeb黎明, 格雷格·亨特, 安娜罗萨·勒里, 扬·卡伊斯图拉, 苏米特·蒂瓦里, 格雷格·夏克, 比罗·安韦萨, 罗伯托·博利
附属公司

冠状动脉内注射心脏祖细胞减轻30天梗死大鼠的左室功能障碍

仙梁汤等。 循环. .

摘要

背景：再灌注4小时后给予心脏前体细胞（CPCs）可改善急性心肌梗死（MI）大鼠的左心室功能。然而，这种方法在临床上并不可行，因为急性心肌梗死后自体CPC的扩张需要数周时间。因此，我们试图确定CPC在更具临床相关性的陈旧性MI（瘢痕）中是否有益。

方法和结果：冠状动脉闭塞/再灌注后一个月，大鼠接受冠脉内输注载体或增强型绿色荧光蛋白标记的CPC。35天后，CPC治疗的大鼠在风险区域表现出更多的存活心肌，在非梗死区域表现出更少的纤维化，并改善了左心室功能。仅在17只接受治疗的大鼠中的7只中观察到表达心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞标记物的增强型绿色荧光蛋白染色阳性的细胞，它们分别占危险区和非危险区的2.6%和1.1%。移植CPC与内源性CPC增加心脏蛋白的增殖和表达有关。

结论：陈旧性心肌梗死患者冠状动脉内注射CPC可产生有益的结构和功能效应。虽然外源性CPC可以分化为新的心肌细胞，但这种机制不足以解释其益处，这表明旁分泌效应；其中，目前的数据确定了内源性CPC的激活。这是首次报道CPC在通过冠状动脉内输注治疗陈旧性心肌梗死时有益，这是最广泛应用于患者的治疗方法。此外，这也是外源性CPC管理激活内源性CPC的第一个证据。这些结果为自体CPC在陈旧性心肌梗死和慢性缺血性心肌病患者中的应用开辟了新的治疗途径。

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数字

图1
图1。左室功能的超声心动图评估
（A）在基线检查时（BSL）、心肌梗死后30天（心肌梗死前）（心肌梗死或心肌梗死治疗前）和治疗后35天（35天）记录的载药治疗组和CPC治疗组大鼠的典型M型超声心动图图像。（B）定量超声心动图参数包括前壁收缩厚度、前壁增厚率、左室缩短率和左室射血分数。数据为平均值±SEM。
图2
图2。治疗后35天左室功能的血流动力学评估
（A）在通过短暂的下腔静脉阻塞进行预负荷操作期间，记录了正常大鼠、车用治疗大鼠和CPC治疗大鼠的典型压力-容积循环。（B）定量分析血流动力学变量，包括左室舒张末期压力、dP/dt、射血分数、收缩末期弹性（E锿)预载调节最大功率和预载可恢复冲程功。数据为平均值±SEM。
图3
图3。形态分析
（A）来自车辆治疗和CPC治疗大鼠的代表性Masson三色染色心肌切片。疤痕组织和存活心肌分别用蓝色和红色表示。（B）左心室形态计量学参数的定量分析（定义见补充图11）。数据为平均值±SEM。
图4
图4。心肌胶原含量
正常心脏、车用心脏和CPC治疗心脏的典型显微图像（A）和极化（B）灯光。（C）胶原含量以瘢痕和非瘢痕区域总面积的百分比表示。左心室切片用苦味酸红染色，并在偏振光下定量胶原蛋白含量。数据为平均值±SEM。
图5
图5。移植CPC的心肌含量和分化
（A）CPC治疗大鼠的典型共焦显微镜图像显示，在危险（梗死）和非梗死区域存在移植CPC，EGFP免疫反应性（绿色）证明了这一点。一些EGFP销售时点情报系统细胞也表达α-肌动蛋白（红色）。（B）EGFP定量销售时点情报系统风险区和非损伤区的细胞，以EGFP百分比表示销售时点情报系统心肌面积和EGFP的总计算数销售时点情报系统细胞/心脏。EGFP的数量销售时点情报系统通过乘以EGFP的数量来估算细胞/心脏销售时点情报系统单位面积的细胞数乘以EGFP的估计数销售时点情报系统细胞通过EGFP所在的每个薄片的厚度呈现销售时点情报系统发现了细胞（估计每2mm厚的切片有100个细胞）。（C）典型的共焦显微图像显示EGFP和α-肌动蛋白在边界区的几个细胞中的共定位（右侧三个面板放大了白框中的区域）。黄色箭头表示EGFP销售时点情报系统不表达α-肌动蛋白的细胞。（D）α-肌动蛋白的定量分析销售时点情报系统/EGFP公司销售时点情报系统细胞。数据为平均值±SEM。
图6
图6。移植CPC的增殖
（A） 来自CPC处理的大鼠的代表性共焦显微镜图像显示了在生命的最后2周内梗死区域的BrdU摄取。黄色箭头表示EGFP销售时点情报系统BrdU阳性细胞；白色箭头EGFP公司销售时点情报系统BrdU阴性细胞；和白色箭头EGFP公司否定BrdU阳性的细胞。（B）,C类、和D）BrdU的定量分析销售时点情报系统危险区和非危险区的细胞。面板B类显示BrdU的数量销售时点情报系统车辆治疗组和CPC治疗组的细胞；面板C类显示了相同的数据，但CPC治疗组被细分为表现出或不表现出EGFP的亚组销售时点情报系统细胞（在七个EGFP心脏中销售时点情报系统电池，BrdU销售时点情报系统在EGFP中对整个检测区域的细胞进行计数销售时点情报系统以及EGFP否定区域）。（D）七颗显示EGFP的CPC治疗心脏中BrdU和EGFP免疫反应的克隆化销售时点情报系统细胞。数据为平均值±SEM。
图7
图7。CPC移植对c-kit的影响销售时点情报系统细胞
（A）显示c-kit的溶媒治疗和CPC治疗大鼠的典型共焦显微图像销售时点情报系统电池（红色）和BrdU销售时点情报系统危险区域的细胞（绿色）。黄色箭头表示c-kit销售时点情报系统BrdU阳性细胞；白色箭头c试剂盒否定BrdU阳性细胞；（B）c-kit的定量分析销售时点情报系统细胞和双阳性（c-kit销售时点情报系统/溴化铀销售时点情报系统)正常心脏、车用治疗心脏和CPC治疗心脏的细胞（最后一组分为两个亚组，即EGFP组销售时点情报系统细胞销售时点情报系统]而没有EGFP销售时点情报系统细胞否定]).（C）c-kit的定量分析销售时点情报系统正常心脏、车用治疗心脏和CPC治疗心脏中风险和非损伤区域的细胞[如（B）所示，最后一组分为EGFP销售时点情报系统和EGFP否定子组]。（D）双阳性（c-kit）定量分析销售时点情报系统/溴化铀销售时点情报系统)以所有c-kit的百分比表示的细胞销售时点情报系统细胞。（E）c-kit数量之间的相关性销售时点情报系统细胞和危险区域存活心肌的百分比(第页=0.59,P（P）<0.01). 数据为平均值±SEM。
图8
图8。外源性CPC移植后内源性CPC的心脏承诺
内源性CPC（c-kit）的承诺销售时点情报系统/EGFP公司否定通过定量表达Nkx2.5和MHC的内源性CPC（在载体和CPC治疗的心脏中）来评估心脏谱系。通过测量α-肌动蛋白，确定生命最后2周形成的新心肌细胞销售时点情报系统和BrdU销售时点情报系统细胞。(A类)c-kit的典型共焦显微图像销售时点情报系统/EGFP公司否定/Nkx2.5毫米销售时点情报系统/MHC公司销售时点情报系统在CPC治疗的心脏连续切片中获得的细胞。(B类)c-kit定量分析销售时点情报系统/表皮生长因子否定/牛顿x2.5销售时点情报系统/MHC公司销售时点情报系统溶媒和CPC治疗心脏的风险和非损伤区域的细胞（CPC治疗组分为两个亚组，一个亚组含有EGFP销售时点情报系统细胞销售时点情报系统]一个没有EGFP销售时点情报系统细胞否定]). c-kit的数量销售时点情报系统/EGFP公司否定/牛顿x2.5销售时点情报系统/MHC公司销售时点情报系统将单元格归一化为两个单元格数（104核、上面板）和面积（mm2，下部面板）。由于CPC处理的细胞密度，EGFP销售时点情报系统心脏较高（由于存在EGFP簇销售时点情报系统细胞），CPC处理的内源性CPC增加的幅度，EGFP销售时点情报系统当细胞数量标准化为面积（mm）时，心脏更大2)而不是原子核的数量。(C类)α-肌动蛋白的典型共焦显微图像销售时点情报系统/溴化铀销售时点情报系统CPC治疗心脏的细胞。(天)α-肌动蛋白肌动蛋白数量的定量分析销售时点情报系统/溴化铀销售时点情报系统溶媒和CPC治疗心脏的风险和非损伤区域的细胞（细分为EGFP否定和EGFP销售时点情报系统子组）。数据为平均值±SEM。
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