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。2010年3月；298（3）：G364-74。
doi:10.1152/ajpgi.00456.2009。 Epub 2009年12月10日。

脂联素SIRT1-AMPK信号通路参与罗格列酮对小鼠酒精性脂肪肝的保护作用

郑申 1, 梁晓梅, 克里斯托弗·罗杰斯, Drew骑行, Min You（最小值）
附属公司

脂联素-SIRT1-AMPK信号传导参与罗格列酮对小鼠酒精性脂肪肝的保护作用

郑申等。 美国生理学杂志胃肠测试肝脏生理学。 2010年3月。

摘要

酒精性脂肪肝的发生与动物体内脂肪细胞衍生脂联素水平降低、肝脂联素受体降低和肝脂联蛋白信号传导紊乱有关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-gamma）在脂肪组织中脂联素的调节中起着关键作用。本研究的目的是测试罗格列酮（一种已知的PPAR-gamma激动剂）逆转乙醇对脂联素表达及其肝信号传导的抑制作用的能力，以及减轻小鼠酒精性肝脂肪变性的能力。给小鼠喂食改良的Lieber-DeCarli含乙醇液体饲料4周，或喂食配对对照饲料。在喂食研究的最后2周，给四组小鼠服用3或10毫克千克体重（-1）天（-1）的罗格列酮，在其饮食中添加或不添加乙醇。罗格列酮和乙醇联合用药增加了小鼠脂联素的表达和循环水平，并增强了肝脏脂联素受体（AdipoRs）的表达。这些增加与肝脏sirtuin 1（SIRT1）-AMP活化激酶（AMPK）信号系统的激活密切相关。与刺激的SIRT1-AMPK信号传导一致，罗格列酮给药增强了脂肪酸氧化酶的表达，使脂蛋白1表达正常化，并阻止了脂肪生成酶基因的高表达，这反过来导致脂肪酸氧化增加，脂肪生成减少，减轻乙醇喂养小鼠肝脏脂肪变性。增强的肝脏脂联素SIRT1-AMPK信号至少在一定程度上有助于罗格列酮对小鼠酒精性脂肪肝的保护作用。

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数字

图1。
图1。
罗格列酮减轻小鼠酒精性脂肪肝。肝切片苏木精伊红染色（原始放大倍数×20）(A类)、肝甘油三酯（TG）含量(B类)，血浆天冬氨酸转氨酶（AST）水平(C类)和血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平(D类)喂食多不饱和脂肪酸（PUFA）控制饮食（C）、PUFA饮食加3 mg·kg−1·天−1罗格列酮（R3），PUFA饮食加10 mg·kg−1·天−1罗格列酮（R10），或不含罗格列汀（E）的PUFA加乙醇饮食或罗格列酮加（E+R3，E+R10）。所有数据均以平均值±SD表示；n个=6-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图2。
图2。
罗格列酮增加了乙醇喂养小鼠的循环脂联素和正常化的血浆高分子量（HMW）形式的脂联素。循环脂联素浓度(A类)、血浆HMW脂联素水平(B类)以及脂联素、TNF-α、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、sirtuin 1（SIRT1）和解偶联蛋白2（UCP2）的相对脂肪mRNA水平(C类)喂食如图1所示饮食的小鼠。所有数据均表示为平均值±SD；n个=6-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图3。
图3。
罗格列酮增加了乙醇喂养小鼠肝脏脂联素受体的mRNA表达水平。脂联素受体AdipoR1和AdipoR2在肝脏中的相对mRNA水平(A类)，相对肝脏mRNA(B类)和核蛋白(C类)喂食饲料的小鼠PPAR-γ水平如图1所示。所有数据均以平均值±SD表示；n个=6-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图4。
图4。
罗格列酮给药激活了乙醇喂养小鼠的肝脏SIRT1活性。肝脏SIRT1 mRNA(A类)、SIRT1蛋白水平(B类)，PPAR-γ辅活化因子-α（PGC-1α）或叉头转录因子O 1（FoxO1）的乙酰化(C类)和相对PGC-1α或FoxO1乙酰化(D类)喂食如图1所示的各种饮食的小鼠。从肝脏提取物中免疫沉淀PGC-1α，然后用抗乙酰化赖氨酸（Ac-Lys）抗体进行免疫印迹，以确定PGC-1 a乙酰化的程度。使用抗乙酰化FoxO1（Ac-FoxO1）抗体测定FoxOl的乙酰化水平。所有数据均表示为平均值±SD；n个=6-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）< 0.05. IP，免疫沉淀；IB，免疫印迹。
图5。
图5。
罗格列酮刺激乙醇喂养小鼠的肝脏AMP-activated kinase（AMPK）活性。A类：使用来自喂食不同饮食的小鼠肝脏提取物的抗磷酸化-AMPKα（抗p-AMPKα）、抗AMPKβ和抗磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（p-ACC）抗体进行Western blot，如图1所示。β-肌动蛋白带用于确认等负荷并使数据正常化。B类：p-AMPKα、AMPKβ和p-ACC的相对水平。蛋白质印迹通过PhosphorImager和MultiAnalyst（Bio-Rad）软件分析定量。所有数据均表示为平均值±SD；n个=6-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图6。
图6。
罗格列酮诱导了乙醇喂养小鼠脂肪酸氧化酶编码基因的表达，并阻断了脂肪酸氧化酶基因的表达。PGC-1α、维甲酸X受体α（RXRα）和PPARα信号调节脂肪酸氧化酶的相对mRNA水平(A类)、乙酰-活塞H3-Lys9（Ac-活塞H3-Lys9）和组蛋白H3水平(B类)和脂肪生成酶的相对mRNA水平(C类)在喂食如图1所示的各种饮食的小鼠肝脏中。ACCα，乙酰辅酶A羧化酶α；中链酰基辅酶A脱氢酶；CPTI，肉碱棕榈酰转移酶I。所有数据均表示为平均值±SD；n个=5–8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图7。
图7。
罗格列酮使乙醇喂养小鼠肝脏和脂肪组织中的脂蛋白1表达水平正常化。A类：肝脏或脂肪脂质1 mRNA。B类：如图1所示，喂食不同饮食的小鼠的肝细胞溶质脂质1蛋白水平。所有数据均表示为平均值±SD；n个=5-8只动物。没有共同字母的意思不同，P（P）<0.05。
图8。
图8。
脂联素上调大鼠H4IIEC3细胞的SIRT1并刺激AMPK活性。A类：H4IIEC3细胞在无血清DMEM中饥饿过夜，并以指定浓度添加全长小鼠重组脂联素（flAcrp）18小时。B类：用flAcrp（1μg/ml）处理转染AdipoR1小沉默RNA（shRNA）或AdipoR2 shRNA质粒的H4IIEC3细胞18小时。C类：用flAcrp（1μg/ml）处理转染AMPKαshRNA质粒的H4IIEC3细胞18 h。D类：用flAcrp（1μg/ml）处理转染SIRT1 shRNA的H4IIEC3细胞18小时。E类：H4IIEC3细胞在无血清DMEM中饥饿过夜，并用flAcrp（1μg/ml）预处理，然后加入乙醇（63mM）18小时。分别用抗SIRT1和抗p-AMPKα抗体通过Western印迹检测SIRT1蛋白水平或磷酸化AMPKα（p-AMPKα）。数据表示至少3次复制。
图9。
图9。
脂联素SIRT1-AMPK信号在罗格列酮对小鼠酒精性肝脂肪变性的保护作用中的作用。乙酰化赖氨酸9下的Ac-histone H3-Lys9、组蛋白H3；FA，游离脂肪酸；PAP1，磷酸酯酶-1型。
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