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.2010年1月1日；196(1):45-55.
doi:10.1016/j.cancergencyto.2009.08.018。

富马酸水合酶缺陷型（FH-/FH-）遗传性平滑肌瘤病肾癌UOK 262细胞系：人类癌症中异常能量代谢途径的体内外模型

杨友峰 1, 弗拉基米尔·瓦莱拉, 赫塞德·M·帕迪拉-纳什, 卡罗尔·索比尔, 凯茜·D·沃克, Manish A病毒, Mones S Abu-Asab公司, 吉纳迪·布拉茨拉夫斯基, 玛丽亚·佐科斯, 玛丽亚·梅里诺, 彼得·A·品托, 拉马拉萨德·斯里尼瓦桑, 托马斯·里德, Len Neckers公司, W马斯顿·莱尼汉
附属公司

富马酸水合酶缺陷型（FH-/FH-）遗传性平滑肌瘤病肾癌UOK 262细胞系：人类癌症中异常能量代谢途径的体内外模型

杨友峰等。 癌症基因细胞基因. .

摘要

能量放松调节和肿瘤细胞代谢异常是理解癌症的关键问题。遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）是一种侵袭性肾癌，其特征是Krebs循环酶富马酸水合酶（FH）的种系突变，已知其具有高度转移性和异常致死性。在建立用于研究能量代谢紊乱的临床前细胞和异种移植模型以及开发针对三羧酸（TCA）循环酶缺乏人类癌症的新治疗方法方面有着巨大的实用价值。在这里，我们描述了一种新的永生化细胞系UOK 262，来自一名患有侵袭性HLRCC相关复发性肾癌的患者。我们研究了基因表达、染色体图谱、外排生物能量分析、线粒体超微结构、FH分解代谢活性、侵袭性和体外生长的最佳葡萄糖需求。UOK 262细胞具有等染色体1q重复出现的染色体异常i（1）（q10），表现出氧化磷酸化受损和体外厌氧糖酵解依赖性，与HLRCC的临床表现一致。这些细胞还表现出葡萄糖依赖性生长，乳酸流出率升高，葡萄糖转运蛋白GLUT1和乳酸脱氢酶A（LDHA）过度表达。突变FH蛋白主要存在于水肿线粒体中，但其催化活性几乎无法检测到。UOK 262异种移植物保留了HLRCC的组织病理学特征。我们的研究结果表明，UOK 262中氧化磷酸化和快速糖酵解通量的严重折衷是这种TCA循环酶缺乏型肾癌的基本特征。这种肿瘤模型是Warburg效应的体现。UOK 262为研究人类癌症中Warburg效应的生物能量学提供了一个独特的体外和体内临床前模型。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露：没有披露潜在的利益冲突。

数字

图1
图1
（A） 腹部CT扫描显示右侧腹膜后肿瘤复发。（B）HLRCC患者的FDG PET显像显示淋巴结肿瘤转移处葡萄糖摄取强烈。（C） 在体外UOK 262在0.5g/L、2.5g/L、5g/L和10g/L D-葡萄糖中生长。细胞的增殖和存活依赖于葡萄糖。（D） 培养中UOK 262细胞的形态显示出活跃的分支和独特的HLRCC病理特征：细胞核大，核仁占优势，核周清除不典型（白色箭头；40倍放大）。（E） 实时检测UOK 262细胞的侵袭潜能。
图2
图2
（A） UOK 262细胞（3×10）异种移植瘤组织的苏木精-伊红（H&E）染色6)；（B） 手术切除后腹膜转移性HLRCC肾癌组织的H&E染色；（C） UOK 262细胞的基因特异性FISH和（D）SKY分析：FH公司基因基因组探针RP11-527D7（157 Kb）存在于1号染色体的正常拷贝和i（1）（q10），1q42.3带中。SKY的核型分析显示克隆和多种数量和结构畸变。复合核型：47，X，-X，+1，i（1）（q10），+5，der（21）t（15；21）（q15；p11.2），+22
图3
图3
（A） 富马酸水合酶的DNA色谱图(FH）核苷酸1187周围的基因序列。从野生型控制序列（顶部面板）、早期第6代UOK 262（中间面板）和晚期第49代UOK262（下部面板）制备DNA。（B） UOK262细胞（顶面板）和正常人肾皮质上皮（HRCE）细胞（底面板）线粒体的透射电镜图像。UOK 262肿瘤细胞的线粒体水肿，内膜嵴断裂。放大倍数表示为每个图像上的比例尺。
图4
图4
（A） 蛋白质表达的双重免疫荧光标记就地突变FH主要定位于UOK 262细胞的线粒体。Alexa-Fluo公司®-488用小鼠抗人FH单克隆抗体标记（上图）；Alexa Fluor公司®-594用兔抗人超氧化物歧化酶2（SOD2）抗体标记，SOD2是线粒体基质的标记物（中面板）；FH和SOD2抗体获得的信号重叠，显示FH和SOD2共定位（下面板）。（B） RT-PCR（上图）和Western印迹（中间图）显示FH公司mRNA和蛋白质存在于UOK 262细胞中。UOK 262细胞（底部面板）中的FH酶活性无法检测到。
图5
图5
UOK 262细胞线粒体呼吸速率和乳酸流出（糖酵解速率）的免疫组织化学、实时PCR分析和实时测量：（A）GLUT-1蛋白在分支肿瘤细胞膜上强烈表达；（B） LDH 5在UOK 262细胞的小鼠异种移植中强烈表达；（C） UOK262细胞（绿色柱）与HRCE正常肾上皮细胞（黑色柱）中基因表达的比较。（D） UOK 262和对照细胞的基本细胞呼吸速率（耗氧速率，OCR）和（E）基本细胞外酸化速率（ECAR）。（D）和（E）的结果表示为平均值±SD；n=5。OCR（pMoles/min）和ECAR（mpH/min）均根据细胞数进行标准化，并以每5×10的速率表示4细胞。
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