Donor treatment with a PHD-inhibitor activating HIFs prevents graft injury and prolongs survival in an allogenic kidney transplant model

doi:10.1073/pnas.0903978106

.2009年12月15日；106(50):21276-81.

doi:10.1073/pnas.0903978106。 Epub 2009年11月23日。

在同种异体肾移植模型中，用PHD抑制剂激活HIF的供者治疗可预防移植肾损伤并延长存活时间

W M伯恩哈特¹, U戈特曼, F多扬, B布赫霍尔茨, V坎皮恩, J Schödel博士, A Reisenbuechler公司, S克劳斯, M Arend公司, L活页夹, C威廉姆, M S威森纳, B堆场, C华纳克, K-U埃卡德

附属公司

PMID： 19934037
预防性维修识别码：项目经理2795511
内政部： 10.1073/pnas.0903978106

在同种异体肾移植模型中，用PHD抑制剂激活HIF的供者治疗可预防移植肾损伤并延长存活时间

W M伯恩哈特等。美国国家科学院程序. 2009.

.2009年12月15日；106(50):21276-81.

doi:10.1073/pnas.0903978106。 Epub 2009年11月23日。

作者

W M伯恩哈特¹, U戈特曼, F多扬, 巴赫霍尔茨, V坎皮恩, J Schödel博士, 一个Reisenbuechler, S克劳斯, M Arend公司, L活页夹, C威廉姆, M S威塞纳, B堆场, C Warnecke公司, K-U埃卡德

附属

¹德国埃朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学肾病和高血压系。wanja.bernhardt@ukerlangen.de

PMID： 19934037
预防性维修识别码：项目经理2795511
内政部： 10.1073/pnas.0903978106

摘要

移植肾的长期存活依赖于慢性免疫反应，可能受到缺血和再灌注引起的初始损伤的影响。缺氧诱导型转录因子（HIFs）对低氧的适应至关重要。HIF的正常毒性失活由脯氨酰羟化酶（PHD）对特定脯氨酸残基的氧依赖性羟化调节。PHD的药理抑制导致HIF积累，随后组织保护基因激活。我们在异基因肾移植（KTx）的Fisher-Lewis大鼠模型中研究了用特定PHD抑制剂（FG-4497）进行供者治疗对移植物功能的影响。左侧供肾在冷藏24小时后进行原位移植。在KTx（急性模型）或第10天（慢性模型）时切除右肾。供体动物在供体肾切除术前6小时接受单剂量FG-4497（静脉注射40 mg/kg）或载体。受试者被随访10天（急性模型）或24周（慢性模型）。供体用FG-4497预处理导致HIF积累和HIF靶基因的诱导，并在冷藏后持续存在。它降低了急性肾损伤（第10天的血清肌酐：0.66+/-0.20 vs.1.49+/-1.36 mg/dL；P<0.05）和急性模型的早期死亡率，并改善了慢性模型中受体动物的长期存活率（24周时的死亡率：16只动物中的3只vs.13只车用治疗动物中的7只，P<0.05）。总之，用FG-4497对器官捐赠者进行预处理可以改善同种异体KTx后的短期和长期预后。抑制PHD似乎是一种值得临床评估的器官保存策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：S.K.、M.A.和L.F.是FibroGen的员工。

数字

**图1。**
FG-4497在人类近端肾小管细胞中诱导HIF-α和HIF靶基因。(A类)将HKC-8细胞暴露于联吡啶（DP，阳性对照）或FG-4497（0.5、1、5、10、25、50和100μM）中6 h。HIF-α蛋白的免疫印迹显示FG-4497HIF-1α和HIF-2α的剂量依赖性积累，在浓度超过10μM时HIF-β的最大稳定水平。(B类)FG-4497治疗（150μM）15分钟后，HIF-1α和HIF-2α稳定，并在6小时的观察期内保持稳定(C类)与基线水平（设为“1”）相比，HIF靶基因AngPTL4、Glut-1和VEGF的mRNA（实时PCR）在延迟约2小时后显著上调，并在FG-4497治疗6小时后进一步上调。正常毒性未处理细胞（N）作为阴性对照。

**图2。**
FG-4497治疗后冷缺血前后Fisher（F-344）大鼠肾脏HIF积聚动力学。体重。(A类)静脉注射FG-4497后1、4和6 h，在大鼠肾小管上皮细胞中可检测到HIF-1α，在间质细胞、内皮细胞和肾小球细胞中可检出HIF-2α。(B类)在FG-4497和冷缺血24小时后，HIF-α的检测水平仍与冷缺血前相当。无论有无冷缺血，Veh治疗均未导致可检测到的HIF-α积聚。

**图3。**
FG-4497对HIF靶基因表达的影响。在无冷缺血（c.i.）的FG-4497治疗6小时后或在额外的冷缺血24小时后，通过实时PCR对单个潜在保护性HIF靶基因进行量化。无论冷缺血（*，*P（P）*< 0.05).

**图4。**
FG-4497对早期移植肾功能和肾形态的影响。在急性期，FG-4497显著提高了KTx后最初几天内的存活率(A类)，表明延迟移植物功能的发生率较低。此外，在存活动物中，与仅使用Veh的供者预处理相比，FG-4497供体预处理导致同种异体移植（Allo）后第3-10天血清肌酐的下降更早且更显著(B类). 在等基因KTx中，FG-4497和Veh之间的血清肌酐和生存率没有可测量的差异。(C类)急性肾小管坏死的盲法评分显示，与不依赖免疫星座的Veh相比，FG-4497治疗后肾脏形态的保存更好（*，*P（P）*< 0.05).

**图5。**
FG-4497对移植物长期存活的影响。在有或无FG-4497预处理供体的动物中，同种异体KTx移植后的Kaplan-Meier曲线。接受FG-4497治疗供体肾移植的动物存活率（黑线）明显高于接受Veh-治疗供体肾脏移植的动物（灰色虚线）。没有一只等基因对照动物死亡（灰色虚线）。(*,*P（P）*< 0.05).

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