跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航

系统RNA干扰显示致癌KRAS驱动的癌症需要TBK1

大卫·A芭比等。 自然。 。

摘要

原癌基因KRAS在多种人类癌症中发生突变，其中大多数癌症具有侵袭性，对标准治疗反应不佳。尽管特定致癌基因的识别导致了在某些情况下开发出临床有效的分子靶向治疗，但KRAS对这种方法仍然难以奏效。靶向KRAS的一种补充策略是识别基因产物，这些基因产物在被抑制时，仅在存在致癌等位基因的情况下导致细胞死亡。在这里，我们使用系统RNA干扰检测致癌KRAS的合成致死伙伴，并发现非标准IkappaB激酶TBK1在含有突变KRAS细胞中是选择性必需的。抑制TBK1特别诱导依赖致癌KRA表达的人类癌症细胞系的凋亡。在这些细胞中，TBK1激活了涉及c-Rel和BCL-XL（也称为BCL2L1）的NF-kappaB抗凋亡信号，这些信号对生存至关重要，为这种合成致命相互作用提供了机制上的见解。这些观察结果表明，TBK1和NF-κB信号传导在KRAS突变肿瘤中至关重要，并为合理识别癌症中的共同依赖途径奠定了一般方法。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
RNAi筛选鉴定的Meta分析KRAS公司合成致命伤。(一)活性数据的监督分析（B-score）确定了250个shRNAs，可区分突变型KRAS公司来自野生型（WT）细胞，包括多个shRNAs靶向的基因。(b条)发夹集分析（RIGER）。根据KRAS公司每个shRNA的突变/WT差异生存分数（蓝线）。负值代表突变KRAS公司-选择性。(c（c）)（a）中确定的17个基因和(b条). (d日)使用控制百分比（POC）对二次筛选数据进行标准化，并使用RIGER进行分析。FDR用于KRAS公司和TBK1型分别为0.04和0.18。
图2
图2
TBK1型致癌综合致死率KRAS公司. (一)顶部取芯TBK1型-特定shRNAs（*）诱导的致死性和TBK1型NCI-H23细胞中的抑制（免疫印迹）（突变KRAS公司). (b条)抑制KRAS公司或TBK1型在NSCLC细胞系中。HCC-1359和HCC-193细胞表达RAS和NF-κB信号。(c（c）)KRAS公司和TBK1型表达致癌KRAS（AALE-K）或载体（AALE-V）的肺上皮细胞的依赖性。(d日)肿瘤形成后TBK1型抑制。显示了至少11个重复的平均值和SEM。(e（电子）)PARP裂解后的免疫印迹TBK1型或KRAS公司抑制。(（f）)TUNEL阳性细胞核百分比TBK1型或KRAS公司抑制。显示平均值和SD。(克)分化细胞活力KRAS公司,TBK1型,CRAF、BRAF、AKT1或RALB公司抑制KRAS公司突变与WT细胞系（比较的t检验）。显示了标准化为shGFP控制矢量的三份样品的SEM。
图3
图3
致癌的KRAS公司-诱导的NF-κB信号通路涉及TBK1(一)AALE-V（载体）、AALE-K的GSEA(KRAS公司G12V）或AALE-WT-K(KRAS公司WT）细胞（阳性NES）。RAS致癌标志（黑色）和NF-κB标志（红色）在AALE-K细胞中显示显著富集（FDR<0.25）。N.S.=不重要。(b条)突变体中的RAS特征KRAS公司肺腺癌与NF-κB相关，但与IRF3信号无关（红色=激活，蓝色=失活）。(c（c）)WT中RAS和NF-κB信号的表达KRAS公司肺腺癌和正常肺组织。(d日)三份样品中shTBK1或shGFP表达后的AALE-K特征富集图。热图显示顶部KRAS公司-诱导基因在AALE-K-shTBK1样品中负富集。AALE-K和AALE-V细胞中IKBα、p105、TBK1和KRAS的免疫印迹(e（电子）)或NCI-H23细胞(（f）)以下KRAS公司或待定1抑制。(克)突变体或WT中表达控制载体（pBP）或IκBα超表达物（pBP-IKB-SR）后的细胞存活率KRAS公司细胞。显示了一式三份样品的平均值和扫描电镜，t检验用于比较。
图4
图4
TBK1调节c-REL和BCL-XLKRAS公司突变细胞。(一)分化细胞活力红外线3或cREL公司抑制KRAS公司突变体vs.WT细胞系。(b条)p105、c-REL、p50、BCL-XL和BIRC2的免疫印迹KRAS公司突变细胞系TBK1型抑制。(c（c）)细胞存活率KRAS公司或TBK1型抑制NCI-H23细胞表达控制蛋白（LACZ）或V5标记的BCL-XL。显示了标准化为shGFP控制矢量的三份样品的SEM。(d日)免疫印迹显示V5标记的BCL-XL过度表达并抑制PARP裂解。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

  • XPO1依赖性核输出是KRAS突变型肺癌的一种药物易损性。
    Kim J、McMillan E、Kim HS、Venkateswaran N、Makkar G、Rodriguez-Canales J、Villalobos P、Neggers JE、Mendirata S、Wei S、Landesman Y、Senapedis W、Baloglu E、Chow CB、Frink RE、Gao B、Roth M、Minna JD、Daelemans D、Wistuba II、Posner BA、Scaglioni PP、White MA。 Kim J等人。 自然。2016年10月6日；538(7623):114-117. doi:10.1038/nature19771。Epub 2016年9月28日。 自然。2016 PMID：27680702 免费PMC文章。
  • 人类癌细胞中致癌KRAS依赖性和STK33抑制之间的合成致死相互作用。
    Scholl C、Fröhling S、Dunn IF、Schinzel AC、Barbie DA、Kim SY、Silver SJ、Tamayo P、Wadlow RC、Ramaswamy S、Döhner K、Bullinger L、Sandy P、Boehm JS、Root DE、Jacks T、Hahn WC、Gilliland DG。 Scholl C等人。 单元格。2009年5月29日；137(5):821-34. doi:10.1016/j.cell.2009.03.017。 单元格。2009 PMID：19490892
  • 评估TBK1作为IRF3激活癌症的治疗靶点。
    Muvaffak A、Pan Q、Yan H、Fernandez R、Lim J、Dolinski B、Nguyen TT、Strack P、Wu S、Chung R、Zhang W、Hulton C、Ripley S、Hirsch H、Nagashima K、Wong KK、Jánne PA、Seidel-Dugan C、Zawel L、Kirschmeier PT、Middleton RE、Morris EJ、Wang Y。 Muvaffak A等人。 Mol Cancer Res.2014年7月；12(7):1055-66. doi:10.1158/1541-7786.MCR-13-0642。Epub 2014年4月21日。 2014年Mol Cancer Res。 PMID：24752990
  • 克拉斯：一个有希望的癌症治疗靶点。
    吴洪志、肖俊秋、肖SS、程毅。 Wu HZ等。 当前顶级药物化学。2019;19(23):2081-2097. doi:10.2174/1568026619666190905164144。 当前顶级药物化学。2019 PMID：31486755 审查。
  • RNA干扰技术在KRAS中的应用：现状、前景和相关挑战。
    邵玉田、马力、张涛、徐TR、叶玉春、刘毅。 邵玉田等。 当前顶级医学化学。2019;19(23):2143-2157. doi:10.2174/1568026619666190828162217。 当前顶级药物化学。2019 PMID：31456522 审查。
查看所有类似文章

引用人

  • 正交蛋白质组分析确定3q26 AML中的药物PA2G4-MYC轴。
    马切西尼M、盖利A、西蒙西尼E、托尔LMD、蒙塔那罗A、通贡N、文托F、利维拉尼C、塞雷塔尼E、丹托诺A、帕利亚罗L、赞波尼R、斯帕达齐C、福里尼E、坎波B、吉亚莫M、法尔科A、萨马雷利G、托达罗G、博诺米尼S、阿达米V、广场S、科尔博C、洛鲁索B、夹层F、拉格拉斯塔CAM、马泰利议员、拉斯塔扎R、库内奥A、阿韦尔萨F、机械C，Quaini F、Colla S、Roti G。 Marchesini M等人。 国家公社。2024年6月4日；15(1):4739. doi:10.1038/s41467-024-48953-3。 国家公社。2024 PMID：38834613 免费PMC文章。
  • SAGA复合体的KAT模块在MYCN公司-扩增型神经母细胞瘤。
    Malone CF、Mabe NW、Forman AB、Alexe G、Engel KL、Chen YC、Soeung M、Salhotra S、Basanthakumar A、Liu B、Dent SYR、Stegmaier K。 Malone CF等人。 科学版，2024年5月31日；10（22）：参考文献9449。doi:10.1126/sciadv.adm9449。Epub 2024年5月31日。 科学进展2024。 PMID：38820154 免费PMC文章。
  • 癌症-睾丸抗原相关特征的鉴定和验证，以预测胃癌的预后。
    卞庚、曹杰、李伟、黄德、丁X、臧X、叶毅、李鹏。 卞G等。 癌症杂志。2024年5月11日；15(11):3596-3611. doi:10.7150/jca.91842。eCollection 2024年。 癌症杂志。2024 PMID：38817874 免费PMC文章。
  • 急性淋巴细胞白血病的HVEM通过抑制CD8促进肿瘤免疫逃逸+T细胞功能。
    刘毅、王莉、李毅、钟C、王X、王X、夏Z、廖J、黄C、毛C、冯Y、罗C、麦W、宋H、李H、鲍L、陈D、盛Y、张H、魏X、陈J、易W。 刘毅等。 Cell Oncol（多德）。2024年5月29日。doi:10.1007/s13402-024-00959-1。打印前在线。 Cell Oncol（多德）。2024 PMID：38809326
  • 基于转录组的广义肿瘤恶性程度评估和精确肿瘤学的分子分型。
    胡德、张Z、刘X、吴Y、安Y、王伟、杨M、潘Y、乔K、杜C、赵Y、李Y、鲍J、秦T、潘Y，夏Z、赵X、孙K。 胡德等。 翻译医学杂志，2024年5月28日；22(1):512. doi:10.1186/s12967-024-05326-0。 《运输医学杂志》，2024年。 PMID：38807223 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Hartwell LH、Szankasi P、Roberts CJ、Murray AW、Friend SH。将基因方法整合到抗癌药物的发现中。科学。1997;278:1064–1068.-公共医学
    1. 凯林工作组。，Jr抗癌治疗中的综合致死性概念。Nat Rev癌症。2005;5:689–698.-公共医学
    1. Moffat J等人。应用于阵列病毒高含量筛选的人和小鼠基因慢病毒RNAi文库。单元格。2006年；124:1283–1298.-公共医学
    1. Malo N、Hanley JA、Cerquozzi S、Pelletier J、Nadon R.高通量筛选数据分析中的统计实践。国家生物技术。2006年；24时167分至175分。-公共医学
    1. Gould J，Getz G，Monti S，Reich M，Mesirov JP。比较基因标记选择套件。生物信息学。2006年；1924年至1925年22时。-公共医学

出版物类型

MeSH术语

关联数据