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.2009年11月1日;69(21):8376-85.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1069。 Epub 2009年10月20日。

蛋白酶体抑制剂NPI-0052抑制蜗牛和诱导RKIP在肿瘤细胞化学免疫敏化中的关键作用

附属公司

蛋白酶体抑制剂NPI-0052抑制蜗牛和诱导RKIP在肿瘤细胞化学免疫敏化中的关键作用

斯塔夫罗拉·巴里塔基等。 癌症研究. .

摘要

新型蛋白酶体抑制剂NPI-0052已被证明通过各种化疗药物和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)使肿瘤细胞对凋亡敏感,尽管其机制尚不清楚。我们假设NPI-0052介导的致敏可能是由NF-κB抑制和转移诱导剂Snail和转移抑制/免疫监测癌症基因产物Raf-1激酶抑制蛋白(RKIP)的下游调节引起的。人类前列腺癌细胞系被用作模型,因为它们表达不同水平的这些蛋白。我们发现NPI-0052抑制NF-kappaB和蜗牛并诱导RKIP表达,从而导致细胞对CDDP和TRAIL的敏感性。NF-kappaB抑制剂DHMEQ证实了NF-kapbaB抑制在致敏中的直接作用,该抑制剂模拟NPI-0052对蜗牛的致敏和抑制以及RKIP的诱导。NPI-0052抑制蜗牛在致敏中的直接作用通过蜗牛小干扰RNA表现出来,它可以逆转抗性并诱导RKIP。同样,RKIP诱导在致敏中的直接作用通过RKIP的过度表达(模仿NPI-0052)和抑制NPI-0052-mediated致敏的RKIP小干扰RNA来揭示。这些发现表明,NPI-0052修饰了肿瘤细胞中的NF-kappaB-Snail-RKIP电路,导致抗凋亡基因产物的下游抑制和化学免疫敏感性。研究结果还确定蜗牛和RKIP是逆转耐药性的靶点。

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