Adenoviral transfer of HIF-1alpha enhances vascular responses to critical limb ischemia in diabetic mice

doi:10.1073/pnas.0910561106

.2009年11月3日；106(44):18769-74.

doi:10.1073/pnas.0910561106。 Epub 2009年10月19日。

腺病毒转移HIF-1α增强糖尿病小鼠肢体缺血血管反应

卡卡利·萨卡尔¹, 凯伦·福克斯·塔尔博特, 查尔斯·斯坦伯格, 玛尔塔·博施·马赛, 格雷格·塞门扎

附属公司

PMID： 19841279
预防性维修识别码： PMC2774037型
内政部： 10.1073/pnas.0910561106

腺病毒转移HIF-1α增强糖尿病小鼠肢体缺血血管反应

卡卡利·萨卡尔等。美国国家科学院院刊. 2009.

.2009年11月3日；106(44):18769-74.

doi:10.1073/pnas.0910561106。 Epub 2009年10月19日。

作者

卡卡利·萨卡尔¹, 凯伦·福克斯·塔尔博特, 查尔斯·斯坦伯格, 玛尔塔·博施·马赛, 格雷格·塞门扎

附属

¹约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所医学部，美国马里兰州巴尔的摩北百老汇733号671室，邮编21205。

PMID： 19841279
预防性维修识别码： PMC2774037型
内政部： 10.1073/pnas.0910561106

勘误表in

美国国家科学院院刊2010年1月5日；107(1):513

摘要

糖尿病是缺血性疾病的主要危险因素。当血运重建不可能实现时，患有外周动脉疾病的糖尿病患者的治疗选择有限，导致截肢的发生率很高。我们评估了AdCA5（一种编码HIF-1α组成活性形式的腺病毒）在严重肢体缺血的糖尿病模型中的治疗潜力。糖尿病db/db和非糖尿病db/+小鼠进行单侧股动脉结扎。db/db小鼠的肢体灌注、组织活力和运动功能受损更严重。将AdCA5肌肉注射到db/db小鼠的缺血肢体中，可以提高肢体灌注和功能的恢复，减少组织坏死，挽救糖尿病相关的循环血管生成细胞损伤，增强内皮型一氧化氮合酶的激活，增加缺血肢体的血管密度和管腔面积。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
糖尿病对股动脉结扎术后康复的影响。(A类)糖尿病的典型激光多普勒灌注成像（LDPI）(*数据库*/*数据库*)和非糖尿病(*数据库*/+)小鼠立即结扎前和结扎后，然后分别在3天和21天之后。从红到蓝的光谱分别表示从最高到最低的血流范围。(B类)在股动脉结扎后的指定时间进行LDPI，并测定缺血肢体和非缺血肢体的灌注比率。(C类和D类)组织坏死(C类)和行走障碍(D类)使用中描述的标准在每个时间点进行评分*材料和方法*中的数据(*B–D）*为平均值±SEM(n个=每只4-5只小鼠）。通过双向方差分析和Bonferroni校正（右括号）评估两组之间的差异；*，*P（P）*< 0.05, **,*P（P）*<0.01，和***，*P（P）*各组在个别时间点的比较<0.001。

**图2。**
AdCA5治疗对糖尿病小鼠缺血后恢复的影响。股动脉结扎后立即给予AdLacZ或AdCA5。(A类)显示了具有代表性的串行LDPI。(*B–D类*)测定非缺血肢体和缺血肢体的灌注比率(B类)和组织坏死(C类)和行走障碍(D类)在每个时间点得分。显示了平均值±SEM值(n个= 7). 采用双向方差分析和Bonferroni校正（右括号）评估各组之间的差异；***，*P（P）*在个别时间点<0.001。

**图3。**
糖尿病小鼠治疗后缺血性内收肌的组织学分析。(*A–D*)股动脉结扎术后第7天组织切片苏木精-伊红染色及AdLacZ治疗(A类)或AdCA5(B类)（原始放大倍数，40倍）。黑色箭头表示炎症细胞浸润的区域，红色箭头表示正常肌肉组织组织学保留的区域。方框区域以较高的功率显示(C类和D类; 原始放大倍数，200倍）。(*E–J）*巨噬细胞浸润区的免疫组织化学染色(E类和F类)，淋巴细胞(克和*H（H）*)和中性粒细胞(我和J型)分别使用F4/80、CD3和髓过氧化物酶抗体（原始放大200倍）。(*K（K）*)用平均值±SEM定量渗透和保存区域占总组织面积的百分比(n个=每只4只小鼠）。**，*P（P）*<0.01（Mann–Whitney试验）。

**图4。**
使用抗SMA抗体对组织血管化进行免疫组织化学分析。(A类)结扎并用AdLacZ或AdCA5治疗后第21天采集的非缺血性（NIS）和缺血性（ISC）肢体收肌的代表性切片（原始放大倍率，200×）。(B类)SMA平均数⁺收肌断面每200×场血管数。数据为平均值±SEM(n个=每只4只小鼠）。**，*P（P）*<0.01 vs.对侧NIS肢体；#，*P（P）*与AdLacZ治疗的ISC肢体（学生的t吨-测试）。(C类)血管腔面积被确定为该区域组织总面积的百分比。*，*P（P）*<0.05 vs.对侧NIS肢体；#，*P（P）*与AdLacZ治疗的ISC肢体相比，<0.01（Mann-Whitney试验）。

**图5。**
AdCA5治疗对糖尿病小鼠股动脉结扎后外周血CACs数量的影响。术后立即将AdCA5或AdLacZ注入缺血肢体。3或7天后，收集外周血并通过流式细胞术分析，以检测以下CACs人群：CD34⁺/血管内皮生长因子2⁺(A类)，Sca-1⁺/血管内皮生长因子2⁺(B类)和CD34⁺/CXCR4系列⁺(C类). 平均值±SEM(n个=4–5个）。通过双向方差分析（ANOVA）和Bonferroni校正（顶部括号）评估统计显著性；*，#，*P（P）*与AdLacZ相比，单个时间点<0.05。

**图6。**
糖尿病小鼠小腿肌肉中eNOS活性的分析。免疫印迹分析(A类)对总eNOS蛋白水平进行量化(B类)和eNOS在Ser-1177处磷酸化(第页-eNOS、，C类)股动脉结扎后第7天缺血（ISC）和非缺血（NIS）肌肉。eNOS或第页-将eNOS归一化为相同裂解液中的β-肌动蛋白水平，并测定ISC:NIS比率。*，*P（P）*<0.05 vs.对侧NIS肢体；#，*P（P）*与AdLacZ治疗的ISC肢体相比，<0.05（Mann-Whitney试验）。显示平均值±SEM(n个= 5–6).

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