Gain-of-function variant in GLUD2 glutamate dehydrogenase modifies Parkinson's disease onset

doi:10.1038/ejhg.2009.179

.2010年3月；18(3):336-41.

doi:10.1038/ejhg.2009.179。 Epub 2009年10月14日。

GLUD2谷氨酸脱氢酶的功能获得性变体改变帕金森病发病

安德烈亚斯·普拉塔基斯¹, 海伦·拉苏迪斯, 康斯坦蒂诺斯·卡纳沃拉斯, Beate Ritz公司, 杰夫·布朗斯坦, 艾琳·斯科拉, Vasileios Mastorodemos公司, 帕帕彼得罗普洛斯蜘蛛侠, 尼古拉斯·博隆波卡斯, Ioannis Zaganas公司, 乔治亚州希罗梅里西奥, 乔治·M·哈吉吉奥乔（George M Hadjigeorgiou）, 清洁Spanaki

附属公司

PMID： 19826450
预防性维修识别码：项目经理2987208
内政部： 10.1038/ejhg.2009.179

GLUD2谷氨酸脱氢酶的功能获得性变体改变帕金森病发病

安德烈亚斯·普莱塔基斯等。欧洲人类遗传学杂志. 2010年3月.

.2010年3月；18(3):336-41.

doi:10.1038/ejhg.2009.179。 Epub 2009年10月14日。

作者

附属

¹希腊克里特岛赫拉克利翁克里特大学医学院神经病学系。plaitak@med.uoc.gr

PMID： 19826450
预防性维修识别码：项目经理2987208
内政部： 10.1038/ejhg.2009.179

摘要

帕金森氏病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特点是多巴胺能神经元逐渐丧失并终止于基底神经节，人们认为它与遗传和环境因素有关。虽然帕金森病神经变性的病理生理学尚不清楚，但蛋白质错误折叠、线粒体异常、谷氨酸功能障碍和/或氧化应激已被证实。在这项研究中，我们报告了GLUD2中一个罕见的T1492G变异，GLUD2是一个编码谷氨酸脱氢酶（谷氨酸代谢中枢的线粒体酶）的X连锁基因，在大脑中表达（hGDH2），它与白种人PD发病时的年龄显著交互作用。在两个独立的希腊PD组和一个北美PD队列中，GLUD2编码改变导致hGDH2调节域中Ala替代Ser445的半合子个体比其他基因型的受试者早6-13年发生PD。然而，这种影响在DNA变化杂合子的女性帕金森病患者中并不存在。通过用丙氨酸替代Ser445获得的变异酶显示出增强的基础活性，该酶对GTP抑制具有抵抗力，但对雌激素的修饰非常敏感。因此，hGDH2中获得功能的罕见多态性加速了半合子受试者PD的发病，可能是通过加强谷氨酸氧化脱氢损伤黑质细胞。女性杂合子PD患者缺乏疗效可能与雌激素对过度活跃的变异酶的修饰有关。

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数字

图1
纯化的重组Ala445-hGDH2、hGDH2和hGDH1的基础特异性活性。在没有变构效应物的情况下，在25°C下进行分析。每个点代表三到五次实验测定的平均值±SEM（bar）。每个回归线的斜率（±SE）如下所示，作为比活性的变化率（inμ摩尔/分钟/毫克）/μg酶浓度增加。这个*R（右）*相关系数和*P（P）*-值（概率*R（右）*括号中给出了线性回归的。Ala445-hGDH2的斜率：6.06±0.52(*R（右）*=0.986,*P（P）*=0.0003). hGDH2的斜率：1.56±0.23(*R（右）*=0.940,*P（P）*=0.0005). hGDH1的斜率：−0.76±0.57(*R（右）*=−0.556,*P（P）*=0.251).

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