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随机对照试验
。2009年12月；50（6）：1738-49。
doi:10.1002/hep.23211。

慢性丙型肝炎的纤维化进展：HALT-C试验中的形态计量学图像分析

扎卡里·德古德曼 1, 安妮·斯托达德, 赫伯特·邦科夫斯基, 罗伯特·J·丰塔纳, 马克·甘尼, 蒂莫西·R·摩根, 伊丽莎白·C·赖特, 伊丽莎白·M·布伦特, 大卫·E·克莱纳, 米切尔·L·希夫曼, 格雷戈里·特·埃弗森, 凯伦·林赛, 朱尔斯·丁斯塔格, 森岛千弘; HALT-C试验组
附属公司
随机对照试验

慢性丙型肝炎的纤维化进展：HALT-C试验中的形态计量学图像分析

扎卡里·德古德曼等人。 肝病学。 2009年12月。

摘要

计算机辅助形态计量学可以在连续范围内精确测量肝纤维化。以往对治疗难治性慢性丙型肝炎患者的大量队列进行的形态计量学研究表明，1年内纤维化平均增加30%至58%。本研究的目的是量化从参与丙型肝炎抗病毒长期治疗抗肝硬化试验的三组基线桥接性纤维化或肝硬化患者（Ishak 3-6期）中获得的活检标本在1.5至5年内的纤维化进展。主要的346名导入无应答者（聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗24周后出现病毒血症）在2年后与预处理基线相比，平均纤维化增加了61%，4年后增加了80%。相比之下，78名突破性/复发患者（服用聚乙二醇干扰素-利巴韦林24周并接受48周抗病毒治疗后检测不到血清丙型肝炎病毒RNA）在预处理基线36个月后进行活检时，纤维化平均增加48%，但在60个月后没有进一步增加。最后，在试验外聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗失败后进行基线活检的111名阳性患者的基线纤维化程度明显高于其他患者，但21个月后仅增加21%，45个月时略有下降。低剂量聚乙二醇干扰素维持治疗对任何组的纤维化改变均无影响。

结论：形态计量学显示，在这组不同类型的干扰素抵抗型慢性丙型肝炎患者中，随着时间的推移，纤维化发生了复杂的非线性变化。

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数字

图1
图1
HALT-C试验的设计，显示用于纤维化形态计量分析的三组患者的来源。引入无响应患者（蓝线）是指那些在聚乙二醇干扰素/利巴韦林导入期持续6个月的病毒血症患者，然后随机分为维持聚乙二醇干干素组或未治疗对照组。他们在导入阶段之前以及大约24个月和48个月后进行了基线肝活检。突破/复发患者（绿线）在聚乙二醇干扰素/利巴韦林的导入阶段出现了未检测到的HCV RNA，并完成了12个月的治疗和6个月的随访。那些在接受治疗（突破）或随访（复发）期间感染病毒的患者被随机分为维持组或未治疗对照组。他们在导入期之前以及大约36个月和60个月后进行了基线活检。快递患者（红线）在试验外接受了相当于导入期的治疗，但仍处于病毒血症状态。大多数患者在随机分入聚乙二醇干扰素维持组或对照组之前立即进行了基线活检。随后的活检分别在随机分组后18个月和42个月进行。
图2
图2
用于形态计量分析的535名患者每次活检时Ishak纤维化分期的分布，显示6期肝硬化患者的比例增加（p<0.0001）。面板显示了三个随机分层，左上角为引入无应答（n=346），右上角为突破/复发（n=78），左下角为表达（n=111），右下角为总队列（n=535）。基线时，三个地层之间没有显著差异。所有三个层次的肝硬化患者均显著增加，但活检2（p=0.01）和活检3（p=0.004）晚期的突破性/复发患者明显少于其他两个层次。
图3
图3
研究中1269例肝活检中Ishak纤维化各阶段胶原蛋白含量测量值的分布。方框显示中间值，25第个和75第个而线2.5和97.5%（未显示异常值）。斯皮尔曼相关系数为0.57（p<0.0001）。
图4
图4
治疗组研究中535名患者的平均胶原蛋白含量（±SEM），在三个时间点中的任何一个时间点，长期干扰素与未治疗对照组之间均无差异。
图5
图5
随机分层研究中535名患者不同时间点的平均胶原蛋白含量（±SEM）。对于突破性/复发患者，基线活检和第二次活检之间的中位数间隔为36.8个月，导入结束患者为25.3个月，快速患者为21.4个月。对于导入无应答（p<0.0001）的突破性/复发患者，活检2中的平均胶原蛋白显著高于基线活检（p=0.0029），但两组活检3中的胶原蛋白均未显著高于活检2。在基线活检中，表达患者的胶原蛋白明显多于导入和突破/复发患者（p<0.0001），但表达患者的基线活检、活检2和活检3之间的差异无统计学意义。
图6
图6
与493名没有结果的患者相比，42名有临床结果的患者在不同时间点的平均胶原蛋白含量（±SEM）在每次显示出明显更多的纤维化（基线p=0.0137，活检2p=0.0030，活检3p=0.0031）。
图7
图7
根据基线胶原蛋白水平，研究中535名患者的平均胶原蛋白含量（±SEM）（每组约三分之一的患者）。基线胶原蛋白含量高（>.055单位）的组在随后的活检中往往较少，而中或低胶原蛋白含量增加。
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