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.2009年11月；175(5):2159-70.
doi:10.2353/ajpath.2009.090391。 Epub 2009年10月8日。

血管生成素-1和血管生成素-2选择性抑制剂对肿瘤血管正常化作用的比较

贝弗利·法尔科恩 1, Hiroya Hashizume先生, 彼得·库穆塔科斯, 周杰玲（Jeyling Chou）, 詹姆斯五世·布雷迪, 安吉拉·科克森, 乔纳森·德·奥利纳, 唐纳德·麦克唐纳
附属公司

血管生成素-1和血管生成素-2选择性抑制剂对肿瘤血管正常化作用的比较

贝弗利·法尔科恩等。 美国病理学杂志. 2009年11月.

摘要

血管生成素-1（Ang1）和血管生成素-2（Ang2）由于对Tie2受体信号传导的影响，在血管生成和血管重塑中具有复杂的作用。在某些条件下，Ang2阻断血管内皮细胞中Ang1介导的Tie2激活，但在其他条件下是Tie2受体激动剂。我们研究了Ang1（mL4-3）或Ang2（L1-7[N]）选择性抑制剂单独或联合对小鼠Colo205肿瘤血管系统的影响。Ang2抑制剂通过减少肿瘤生长和保持血管密度恒定来降低肿瘤血管的总体丰度。抑制Ang2后，肿瘤血管具有正常血管的许多特征（正常化），如血管内皮细胞钙粘蛋白、连接黏附分子A和血小板/内皮细胞黏附分子-1在内皮细胞中的连接积聚，周细胞覆盖率增加，内皮细胞芽生减少，并重塑成更小、更均匀的血管。Ang1抑制剂本身对肿瘤血管系统没有明显影响。然而，当与Ang2抑制剂合用时，Ang1抑制剂可阻止肿瘤血管正常化，但不能减少Ang2抑制物产生的肿瘤血管。这些发现与一个模型一致，即抑制Ang2通过允许Ang1的无对抗作用导致肿瘤血管正常化，但主要通过阻断Ang2作用减少肿瘤血管。

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数字

图1
图1
抑制Ang1和/或Ang2后肿瘤生长和血管的差异。答：使用四种治疗方案之一治疗Colo205肿瘤26天。hFc和mL4-3（Ang1抑制剂）的生长速度相似，但L1-7（N）（Ang2抑制剂）或抑制剂组合的生长速度明显较慢*P（P）<0.01 vs.hFc**P（P）<0.001与hFc。B类：Colo205肿瘤用核染料YO-PRO-1染色，以显示肿瘤的大小（绿色）。用Ang2抑制剂或联合抑制剂治疗的肿瘤比其他治疗后的肿瘤小。C–F。共聚焦图像显示治疗26天的Colo205肿瘤中的活肿瘤细胞的YO-PRO-1染色（绿色）包围血管的PECAM免疫反应性（红色）。肿瘤中YO-PRO-1阳性区域的血管密度与对照肿瘤相似(C类，hFc），抑制Ang1后(D类，mL4-3），或抑制Ang2(E类，L1-7[N]），但在Ang1和Ang2一起被抑制后减少(F类). 单独使用两种抑制剂都不会改变YO-PRO-1阳性区域PECAM阳性血管的面积密度，但联合使用抑制剂后，其面积密度显著降低(G公司). 抑制Ang2或同时抑制Ang1和Ang2后，肿瘤血管总质量（计算为PECAM染色分数面积和肿瘤大小的乘积）显著小于对照组(H（H）). *P（P）与hFc相比<0.05。比例尺：3.5 mm(B类); 80微米(C类–F类).
图2
图2
抑制Ang1和/或Ang2后的肿瘤血管表型。治疗26天后Colo205肿瘤中内皮细胞（PECAM；绿色）的共焦显微图像。对照肿瘤中的血管扭曲并萌芽(A类hFc）和抑制Ang1后(B类，mL4-3），但在抑制Ang2后尺寸更均匀，发芽更少(C类，L1-7[N]）。两种抑制剂治疗后肿瘤血管数量减少(D类). 抑制Ang2后，内皮芽数量显著减少(E类). 联合施用Ang1抑制剂并不能阻止Ang2抑制剂对芽苗菜的减少(E类). 四组肿瘤血管的大小分布图显示，抑制Ang2后肿瘤血管的平均大小显著减小。抑制Ang1降低了这种作用(F类). *P（P）与hFc相比<0.05。比例尺：50μm。
图3
图3
抑制Ang1和/或Ang2后VE-cadherin和JAM-A的分布。治疗26天后，Colo205肿瘤的荧光显微镜图像中内皮粘附连接蛋白VE-cadherin或紧密连接蛋白JAM-A染色。VE-cadherin免疫反应在对照肿瘤中较弱(A类hFc）和抑制Ang1后(B类，mL4-3），但在血管紧张素2（Ang2）抑制后，内皮细胞边界处呈强线性(C类，L1-7（N））。抑制Ang1和Ang2后，线性模式不存在(D类). hFc后，内皮紧密连接蛋白JAM-A的免疫反应性较弱(E类)，Ang1抑制(F类)或抑制Ang1和Ang2(H（H）)，但在抑制Ang2后很强(G公司). 比例尺=8μm。
图4
图4
抑制Ang1和/或Ang2后PECAM的分布。共聚焦显微镜图像显示治疗26天的Colo205肿瘤血管中PECAM免疫反应的分布。所有组的PECAM染色都很强(A−D)但在对照组肿瘤中呈斑片状(A类，hFc），抑制Ang1后(B类mL4-3）或抑制Ang1和Ang2后(D类). 相比之下，抑制Ang2后，PECAM染色主要局限于内皮细胞连接处(C类，L1-7（N））。PECAM染色的连续线性区域由用于测量连接归一化的算法识别，用彩色线条标记(E–H（E–H）). 线性PECAM染色在对照肿瘤中较少(E类)以及抑制Ang1后(F类)或抑制Ang1和Ang2(H（H）)比单独抑制Ang2后(G公司). 连续线性PECAM染色的测量结果显示，单独抑制Ang2后的值明显大于抑制Ang1和Ang2之后的值(我). *P（P）与hFc相比<0.05**P（P）与Ang2抑制剂相比<0.05。比例尺=10μm。
图5
图5
抑制Ang1和/或Ang2后的周细胞分布。Colo205肿瘤治疗26天后血管内皮细胞（PECAM；绿色）和周细胞（PDGFR-β；红色）的荧光显微镜图像。对照肿瘤中周细胞与血管松散相关(A类，hFc），抑制Ang1后(B类mL4-3）或抑制Ang1和Ang2后(D类)但在抑制Ang2后与内皮细胞关系更密切(C类，L1-7（N））。hFc后，与肿瘤血管接触的周细胞稀疏，并有微弱的PDGFR-β免疫反应性(E类)，抑制Ang1后(F类)或抑制Ang1和Ang2后(H（H）)但Ang2抑制后，PDGFR-β免疫反应性较强(G公司). 测量证实，抑制Ang2后，肿瘤血管10μm范围内PDGFR-β阳性周细胞的丰度高于其他组(我). *P（P）与其他组相比，<0.05。肿瘤血管外表面的扫描电子显微镜图像显示没有周细胞与对照肿瘤的内皮细胞接触(J型)与Ang2抑制后与内皮密切相关的周细胞相比(K（K）). 比例尺：65μm inA–D，10μm英寸E–H（E–H）和5μm英寸J–K型.
图6
图6
抑制Ang1和/或Ang2对肿瘤血管的作用机制。答：在未经治疗的肿瘤中，Ang2的作用占主导地位。Ang1作为激动剂，而Ang2作为部分激动剂，限制Ang1诱导的Tie2受体激活，导致肿瘤血管失稳、内皮细胞萌芽和血管生成。B类：抑制Ang1诱导的Tie2活化不会改变肿瘤血管的表型，因为Ang2的作用占主导地位。抄送：抑制Ang2导致Ang1的无对抗作用，从而促进肿瘤血管正常化，减少萌芽，减少血管生成。医生：由于缺乏Ang1的稳定作用，抑制Ang1和Ang2有利于肿瘤血管异常，但也会减少萌芽，因为缺乏Ang2的促血管生成作用。
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参考文献

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