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.2009年12月;297(6):H2169-81。
doi:10.1152/ajpheart.00068.2009。 Epub 2009年10月2日。

阿霉素通过调节端粒结合因子1和2的表达水平诱导大鼠新生心肌细胞衰老或凋亡

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阿霉素通过调节端粒结合因子1和2的表达水平诱导大鼠新生心肌细胞衰老或凋亡

保罗·斯帕拉罗萨等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. 2009年12月.
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摘要

低剂量或高剂量阿霉素分别诱导心肌细胞衰老或凋亡。不同剂量的阿霉素可诱导不同的应激反应细胞程序的机制尚不清楚。最近的一项研究表明,端粒功能障碍的程度可能会导致衰老或凋亡。我们研究了新生大鼠心肌细胞和H9c2细胞在低或高剂量阿霉素单脉冲孵育下的凋亡和衰老途径。高剂量阿霉素强烈降低TRF2表达,同时增强TRF1表达,并决定早期凋亡。低剂量阿霉素诱导TRF2和TRF1下调,并增加衰老相关的β-半乳糖苷酶活性,下调检查点激酶Chk2,诱导染色体异常,改变细胞周期。通过短干扰RNA干扰评估TRF1和TRF2与细胞凋亡和衰老的关系。随着时间的推移,细胞保持端粒功能障碍和衰老表型,并经历晚期死亡。>4N期的增加以及微核和后期桥的存在表明细胞死于有丝分裂突变。p38调节TRF2的表达,而JNK和细胞质p53调节TRF1。用MAPKs和p53的特异性抑制剂进行预处理,可以减轻阿霉素诱导的损伤,也可以将细胞对应激的反应从衰老转变为凋亡。综上所述,不同剂量的阿霉素通过p53和MAPK诱导TRF1和TRF2的差异调节,这是导致早期凋亡或有丝分裂突变导致衰老和晚期死亡的原因。

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