Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target

doi:10.1016/S1470-2045(09)70229-3

.2009年10月；10(10):981-91.

doi:10.1016/S1470-2045（09）70229-3。

前列腺癌中的抗雄激素和雄激素补充疗法：针对既定靶点的新药物

于晨¹, 尼古拉·克莱格, 霍华德·谢尔

附属公司

PMID： 19796750
预防性维修识别码： PMC2935850型
内政部： 10.1016/S1470-2045（09）70229-3

前列腺癌中的抗雄激素和雄激素补充疗法：针对既定靶点的新药物

于晨等。柳叶刀Oncol. 2009年10月.

.2009年10月；10(10):981-91.

doi:10.1016/S1470-2045（09）70229-3。

作者

于晨¹, 尼古拉·克莱格, 霍华德·谢尔

附属

¹泌尿生殖肿瘤服务，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约，NY 10065，美国。

PMID： 19796750
预防性维修识别码： PMC2935850型
内政部： 10.1016/S1470-2045（09）70229-3

摘要

雄激素受体的激活对前列腺癌在所有疾病阶段的生长都至关重要。目前针对雄激素受体的治疗，包括雄激素消除方法和抗雄激素，并不能完全抑制受体活性。前列腺癌细胞通过获得包括雄激素受体过度表达和雄激素生物合成相关酶过度表达在内的变化，对去势产生抵抗力，从而导致受体重新激活。基于对这些耐药机制和雄激素生物合成途径的了解，开发了新的抗雄激素和雄激素补体药物。值得注意的是，MDV3100（一种新的抗雄激素药物，设计用于雄激素受体过度表达的前列腺癌模型系统中的活性）和CYP17A抑制剂（一种阻断肾上腺和肿瘤中类固醇生物合成的抑制剂）的早期试验显示出了良好的活性。这两种药物都在进行第三阶段测试。在这里，我们回顾了这些药物和其他药物的基础科学和临床发展。

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数字

**图1。雄激素轴和抑制剂示意图**
**（顶部）**在男性中，雄激素主要由睾丸合成为睾酮，但在肾上腺中也合成为雄甾二酮和脱氢表雄酮（DHEA）。这两个内分泌器官分别受到垂体前叶黄体生成素（LH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌的刺激。这两种激素的垂体前叶分泌分别受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和促肾上腺皮质素释放激素（CRH）的分泌调节。手术去势、肾上腺切除术和垂体切除术都是为了抑制雄激素的产生。GnRH激动剂和雌激素治疗抑制睾丸的垂体刺激，而皮质类固醇治疗抑制肾上腺的垂体刺激。阿比特龙和其他CYP17抑制剂抑制雄激素合成的关键步骤，降低睾丸和肾上腺雄激素的生成。前列腺癌患者的循环睾酮可以通过5α-还原酶转化为更有效的二氢睾酮（DHT），这一过程被度他雄胺抑制。**（底部）**雄激素通过结合和激活雄激素受体（AR）对前列腺癌细胞发挥作用。MDV3100和其他抗雄激素药物竞争性地抑制激动剂与AR的结合。当与MDV3100结合时，AR不结合激活转录所需的DNA。

**图2。使用AR导向疗法的临床状态**
对于PSA升高或转移性疾病的患者，最初的治疗通常包括ADT，通常使用GnRH激动剂。在初始治疗期间，可以在ADT中添加抗雄激素药物，通常称为“联合雄激素阻断剂”或“最大雄激素阻断”。当患者ADT进展为CRPC时，通常会添加抗雄激素或酮康唑（“典型”）。多西紫杉醇是唯一能延长CRPC生存期的治疗方法。doctaxel进展后，没有有效的治疗方法。MDV3100和阿比特龙在单纯“典型”和多西紫杉醇“非典型”CRPC患者的化疗中都显示出良好的活性。目前，这两种药物均处于多西紫杉醇治疗后患者随机服用安慰剂的III期试验中，总生存率为主要终点。

**图3。抗雄激素和CYP17抑制剂的化学结构**
A）第一代和第二代非甾体类抗雄激素药物以及新化合物BMS 641988共享一个体积越来越大的甲状旁腺骨架。MDV3100是一种具有硫代乙内酰脲骨架的非甾体类抗雄激素药物。活性环丙孕酮（CPA）、阿比特龙和VN/124-1都是类似于孕酮的甾体化合物。CPA是一种具有部分激动剂特性的抗雄激素药物；阿比特龙是CYP17的不可逆抑制剂，VN/124-1既抑制CYP17又结合AR并导致其降解。B）类固醇合成途径始于胆固醇生成孕烯醇酮。CYP17和3β-HSD存在于肾上腺和睾丸中，生成弱雄激素雄烯二酮和DEAS。睾丸中的17-酮还原酶进一步生成睾酮。在外周组织中，睾酮通过5α-还原酶转化为更强大的DHT。在CRPC中，参与雄激素合成的酶（CYP17，3β-HSD，17-酮还原酶，5α-还原酶）被发现是癌细胞（4，7，40）。

**图4。AR激活和抗雄激素机制示意图**
AR由具有配体诱导激活功能（NTD）的N末端结构域、DNA结合结构域（DBD）和配体结合结构域组成。HSP90与载脂蛋白-AR的LBD结合并稳定蛋白质。雄激素结合导致HSP90解离、LBD构象改变，从而允许分子内结合NTD和分子间结合辅活化物、核移位和DNA结合。当比卡鲁胺和其他可用的抗雄激素药物与AR结合时，核易位被保留，当AR过度表达时，DNA结合和辅激活物被招募。当MDV3100与AR结合时，核转位效率低下，DNA结合和辅激活物募集被完全抑制。

**图5。MDV3100的活性**
A） AR在缺乏配体的情况下定位于细胞质，当与合成雄激素R1881或比卡鲁胺结合时，几乎完全移位到细胞核。当与MDV3100结合时，核易位是不完整的（采用自Tran等人，Science的许可）。B）在过度表达AR的前列腺癌细胞中，R1881和比卡鲁胺刺激AR与PSA增强子区域的结合，而MDV3100则不刺激（来自Tran等人，经Science许可）。

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中的注释

智慧之言。主题：前列腺癌中的抗雄激素和雄激素补充疗法：针对既定靶点的新药物。
贝泽博克P。贝泽博克P。欧洲乌拉尔。2010年2月；57(2):356-7. doi:10.1016/j.eururo.2009.11.019。欧洲乌拉尔。2010 PMID：20116769 没有可用的摘要。

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[1] Griffin JE。雄激素抵抗——临床和分子光谱。《新英格兰医学杂志》，1992年2月27日；326(9):611–8.-公共医学

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[9] Feldman BJ，Feldman D.雄激素依赖性前列腺癌的发展。Nat Rev癌症。2001年10月；1(1):34–45.-公共医学

[10] Feldman BJ，Feldman D.雄激素依赖性前列腺癌的发展。Nat Rev癌症。2001年10月；1(1):34–45.-公共医学

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