Tumor angiogenesis: initiation and targeting - therapeutic targeting of an FGF-binding protein, an angiogenic switch molecule, and indicator of early stages of gastrointestinal adenocarcinomas -

doi:10.4143/crt.2006.38.4.189

.2006年12月；38(4):189-97.

doi:10.1443/crt.2006.38.4.189。 Epub 2006年12月31日。

肿瘤血管生成：FGF结合蛋白的起始和靶向-治疗靶向，FGF结合蛋白是一种血管生成开关分子，也是胃肠道腺癌早期指标-

埃琳娜·塔西¹, 安东·威尔斯坦

附属公司

PMID： 19771241
预防性维修识别码： PMC2741650型
内政部： 10.4143/crt.2006.38.4.189

肿瘤血管生成：FGF结合蛋白、血管生成开关分子的起始和靶向治疗靶向性，以及胃肠道腺癌早期的指标-

埃琳娜·塔西等。癌症研究治疗. 2006年12月.

.2006年12月；38(4):189-97.

doi:10.4143/crt.2006.38.4.189。 Epub 2006年12月31日。

作者

埃琳娜·塔西¹, 安东·威尔斯坦

附属

¹伦巴第综合癌症中心，乔治敦大学，华盛顿特区，20057，美国。

PMID： 19771241
预防性维修识别码： PMC2741650型
内政部： 10.4143/crt.2006.38.4.189

摘要

肿瘤血管生成与人类肿瘤侵袭性行为的发生和发展有关。尤其是，血管生成因子的活性对肿瘤进展至关重要。我们之前将分泌型成纤维细胞生长因子结合蛋白（FGF-BP）描述为一种伴侣分子，它与各种FGF结合，增强FGF介导的生化和生物事件，并且重要的是，它是肿瘤依赖性血管生成的关键速率限制因子。我们制备了靶向FGF-BP蛋白的单克隆抗体，并将其用作评估档案组织样本中胰腺癌和结直肠癌恶性进展期间FGF-BP表达的频率和模式的工具。我们发现FGF-BP在大肠腺癌和胰腺癌发生过程中显著上调。本文讨论了大肠腺癌和胰腺腺癌发生和发展的关键遗传事件，重点讨论了血管生成的调节和抗血管生成治疗。我们认为，胰腺癌和结肠癌早期分泌的FGF-BP蛋白上调可能使该蛋白成为可能的血清标志物，表明存在高危癌前病变。此外，FGF-BP的生物活性被单克隆抗体中和，表明其具有潜在的基于抗体的治疗靶向性。

关键词：抗血管生成药物；结肠肿瘤；FGF-结合蛋白；胰腺肿瘤；肿瘤血管生成。

PubMed免责声明

数字

图1
结直肠癌发生过程中的基因改变。在结肠上皮细胞转化为侵袭性腺癌的过程中，不同时期的显著基因改变被描述。诱导FGF-BP表达是一个早期事件，由WNT/β-catenin途径的突变和激活驱动（改编自Tassi E.和Wellstein A.，Sem.Onc.，出版）。

图2
胰腺上皮恶性转化过程中的遗传改变。显示了从正常导管上皮到低级和高级胰腺上皮内瘤变（PanIN）的进展以及相关遗传改变的积累（改编自Tassi E.和Wellstein A.，Sem.Onc.，出版中）。

图3
FGF-BP在人和小鼠异型增生病变中的表达。（A）用免疫组织化学（IHC）和多克隆抗FGF-BP抗体分析161例人类标本中FGF-BP蛋白的表达频率^***P<0.0001。（B）从B6 APC获得的正常和发育不良肠组织中FGF-BP mRNA的表达频率^最小值/+老鼠。FGF-BP的表达与该模型中β-catenin途径的激活一致^**P<0.001（36）（改编自Tassi E.和Wellstein A.，Sem.Onc.，出版）。

图4
FGF-BP单克隆抗体的特性。（A）（B）用鼠抗人FGF-BP单克隆抗体进行ELISA检测。（A）单克隆抗体的特异性。将重组FGF-BP（50 ng/孔）固定在微量滴定板中，并用不同浓度的单克隆抗体进行检测。（B）单克隆抗体的敏感性。固定不同浓度的重组FGF-BP，并用0.2µg/ml所示的单克隆抗体培养。（C）结肠癌、头颈癌（H/N）组织和ME180异种移植物冷冻手术标本中FGF-BP的Western blot分析。N=正常组织。（D） FGF-BP瞬时转染SW13细胞的免疫荧光。只有部分SW13转染细胞表达可检测的FGF-BP蛋白（绿色），F-actin染色突出显示所有细胞（红色）（改编自（37））。

图5
癌前人类结肠和胰腺病变中的FGF-BP染色。（A）抗FGF-BP单克隆抗体的组织化学显示，在正常隐窝上皮（N）附近的结肠发育不良病变中表达（深棕色染色）。（B） A组的连续切片仅用二级抗体染色。（C） PanIN病变中的FGF-BP染色。（D）正常胰腺导管未显示FGF-BP染色。更多细节见参考文献（37）（改编自Tassi E.和Wellstein A.，Sem.Onc.，出版中）。

图6
单克隆抗体对FGF-BP的生长抑制。SW13/FGF-BP或用4E7单克隆抗体（40µg/ml）处理的模拟转染SW13细胞的软琼脂集落形成。在FGF-2±单克隆抗体（改编自（37））的吸收和存在下给出菌落数。

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