Unbiased reconstruction of a mammalian transcriptional network mediating pathogen responses

doi:10.1126/science.1179050

。2009年10月9日；326(5950):257-63.

doi:10.1126/science.1179050。 Epub 2009年9月3日。

介导病原体反应的哺乳动物转录网络的无偏重建

附属公司

PMID： 19729616
预防性维修识别码：项目经理2879337
内政部： 10.1126/科学.1179050

哺乳动物转录网络介导病原体反应的无偏重建

伊多·阿米特等人。科学类。 2009。

。2009年10月9日；326(5950):257-63.

doi:10.1126/science.1179050。 Epub 2009年9月3日。

附属

¹麻省理工学院和哈佛大学博德学院，7剑桥中心，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 19729616
预防性维修识别码：项目经理2879337
内政部： 10.1126/科学.1179050

摘要

控制基因表达的哺乳动物调控网络模型已从基因组数据中推断出来，但大多尚未得到验证。我们提出了一种无偏见的策略，以系统地干扰候选调节器并监测细胞转录反应。我们应用这种方法推导调控网络，控制小鼠原代树突状细胞对病原体的转录反应。我们的方法揭示了125个转录因子、染色质修饰物和RNA结合蛋白的调节功能，从而构建了一个由24个核心调节器和76个微调器组成的网络模型，该模型有助于解释病原感受途径如何实现特异性。本研究建立了一种广泛适用、全面且无偏见的方法，以揭示控制初级哺乳动物细胞中主要转录反应的调控网络的接线和功能。

PubMed免责声明

数字

**图1。网络重建的系统策略**
该策略由四个步骤组成，从左至右，（1）使用阵列进行状态测量，（2）选择调节器和响应特征，（3）使用shRNAs对每个调节器进行网络扰动，然后测量特征基因，以及（4）根据扰动数据重建网络。

**图2。病原成分的基因表达反应**
A类，在0、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24小时的病原体成分刺激的CD11c+树突状细胞中至少一个时间点的两个副本中，1800个基因的mRNA表达被诱导至基线水平的至少1.7倍（勾号；GRD–gardiquimod）。复制品崩塌，基因分层聚集。行-基因，列-实验，红色-基线诱导，蓝色-基线抑制，白色-基线不变。B类，模型说明了控制抗病毒（“polyI:C样”）和炎症（“PAM-样”）程序的差异网络。

**图3。控制病原体成分反应的基因调控程序**
**A、 B**一种策略，用于最小化因调控基因敲除而导致输出目标基因发生重大变化的错误发现（FDR）调用。A类，第一个FDR程序(顶部)比较基因在受到调节子shRNA干扰后的表达（右）和受到32个非靶向shRNA干扰时的表达（左）。虚线表示基于基因特异性FDR的诱导阈值（蓝线）和抑制阈值（红线）。重要调用的离散向量(底部)来源于原始数据（蓝色-调节因子抑制靶基因；红色-调节因子诱导靶基因）。B类，第二个FDR程序(顶部)使用相同的shRNA对目标基因和八个控制（目标）基因的表达进行扰动比较。在所示示例中，该基因的诱导(左边)与对照靶基因之间的表达差异显著相关，导致高分(**底部，**深蓝色），但其抑制作用与对照组没有显著差异，导致得分较低(**底部，**较弱的红色）。C类。监管机构（列）和目标（行）之间的所有重要（95%置信度）关系，颜色如B类.灰色条（右侧）表示每个目标基因基于NMF的调用；黑色-抗病毒程序；深灰色-炎症程序；浅灰色-控制基因。底部栏显示了调节器对每个程序的影响程度，该程度由调节器扰动剖面的NMF投影确定。（黄色-正效应，绿色-负效应；NMF分数平均正常化）。

**图4。控制炎症和抗病毒反应的核心调节电路**
A类抗病毒子网络显示核心抗病毒调节器（蓝色节点、，顶部)、他们的目标（方框、，底部)以及炎症调节因子（绿色节点，**右上角**). 两个最高监管机构Stat1和2激活所有抗病毒目标（蓝色虚线箭头）。二级监管机构启动子目标集（紫色虚线箭头）。B类，网络中识别的前馈循环类的示例，每个类的分数。C类炎症和抗病毒程序的核心调节网络，由最独特的调节器组成，以及它们和配体和受体的关系(顶部). 尖头箭头–感应；钝箭——压制；绿色卵圆形-炎症调节因子；蓝色椭圆–抗病毒调节剂。注意到目标基因示例。D类.靶基因（行）的反向表达谱，用shRNAs干扰病毒调节子集（列），然后用LPS刺激(左边)或polyI:C(**正确的**). 所有数值均通过感染对照shRNA的细胞在相同刺激（shCtl）下的表达进行标准化。

**图5。多梳组分Cbx4在细菌扰动下选择性地限制IFNB1的产生**
**A、 C类**LPS（红色）、polyI:C（蓝色）和PAM（绿色）诱导ifnb1的表达(A类)和cbx4(C类)根据图2A中的数据得出。B。（n计数器）响应DC中的LPS，DC受到针对125个调节器中每个调节器的控制shRNA或shRNA的干扰（格式如图3B所示）。D类LPS治疗后未分类小鼠骨髓DC中Ifnb1 mRNA水平（通过qRT-PCT），这些DC受到针对Cbx4（黑色）或对照shRNA（灰色）的shRNA干扰；信号与t=0有关。E类用抗Cbx4的shRNA或三种对照shRNA中的一种干扰骨髓树突状细胞LPS或PAM后6小时的ifnb1 mRNA水平（通过n计数器）。F类Cbx4对ifnb1的细菌特异性抑制模型：polyI:C和LPS都能早期诱导ifnb1表达(左边)，但只有LPS诱导Cbx4，后者随后会抑制ifnb1基因座(**右侧，顶部**).

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