Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis

doi:10.1002/hep.23144

.2009年11月；50(5):1501-11.

doi:10.1002/hep.23144。

整合素αβ3的药理抑制加剧实验性肝纤维化并抑制肝血管生成

帕森克Eleonora¹, 尤里·波波夫, 菲利克斯·斯蒂克尔, Vreni Schneider公司, 莫妮卡·莱德曼, 汉斯·塞格瑟, 杰拉尔德·尼多比泰克, 西蒙·古德曼, Detlef Schuppan酒店

附属公司

PMID： 19725105
PMCID公司：项目经理2779730
内政部： 10.1002/hep.23144

整合素αβ3的药理抑制加剧实验性肝纤维化并抑制肝血管生成

帕森克Eleonora等。肝病学. 2009年11月.

.2009年11月；50(5):1501-11.

doi:10.1002/hep.23144。

作者

附属

¹德国爱尔兰根纽伦堡大学医学一系。

PMID： 19725105
PMCID公司：项目经理2779730
内政部： 10.1002/hep.23144

摘要

玻璃体凝集素受体整合素αvbeta3通过介导内皮细胞的迁移和增殖促进血管生成，但也驱动体外肝星状细胞（HSC）的纤维化激活。除抗纤维化协同作用外，我们在两个肝纤维化体内模型中研究了α-β3抑制作用。通过胆道结扎（BDL）6周或注射硫代乙酰胺（TAA）12周诱导大鼠肝纤维化。在BDL期间或TAA给药后，每天两次以15 mg/kg的剂量腹腔注射特定的α-β3（α-β5）抑制剂（西林奈特）。肝胶原被确定为羟脯氨酸，并通过定量聚合酶链反应定量基因表达。通过CD31、CD68和低氧诱导因子-1α免疫染色评估肝脏血管生成、巨噬细胞浸润和缺氧。西林奈特降低了总体血管形成。这在BDL的门静脉区和TAA纤维化大鼠的间隔区中显著，与肝胶原显著增加31%（BDL）和27%（TAA）以及促纤维化基因和基质金属蛋白酶-13上调有关。治疗增加了两种模型中的γ-谷氨酰转肽酶，而其他血清标志物保持不变。αvbeta3抑制导致轻度肝脏缺氧，缺氧诱导基因的上调证明了这一点。虽然肿瘤坏死因子α、白细胞介素18和环氧合酶-2信使RNA的增加表明巨噬细胞适度活化，但巨噬细胞/枯否细胞对肝脏的浸润没有影响。

结论：整合素αvbeta3（αvbeta5）在体内的特异性抑制降低了血管生成，但恶化了胆道（BDL）和间隔（TAA）纤维化，尽管其在体外对HSC具有抗纤维化作用。肝纤维化患者应谨慎使用血管生成抑制剂。

PubMed免责声明

数字

**图1。实验性肝纤维化大鼠未治疗和西仑吉肽治疗后β3整合素mRNA水平和肝胶原沉积**
(A类)正常大鼠不同器官整合素β3 mRNA的表达；(B类)BDL 1、3和6周后肝脏β3 mRNA表达。通过实时PCR测量转录物，将其归一化为β2MG，并表示为与相应对照组相比的x倍变化（平均值±SD）。大鼠肝脏天狼星红染色：(C类)BDL 6w（n=8）；(D类)BDL 6w+西林奈特30mg/kg/天，5w（n=9）；(电子)TAA纤维化和自发逆转（TAA-R:TAA 12w+8w恢复，n=7）；(F类)TAA-R+Cilingitide 30mg/kg/天，持续8w（n=8）。所示为代表性图像（放大40倍）。

**图2。未经西林奈特治疗或治疗的纤维化动物的肝胶原含量、间隔厚度和炎症标记物**
在TAA诱导的纤维化大鼠中测量纤维化间隔的厚度(A类)无（TAA-R）和(B类)（TAA-R+Cil）西林奈特治疗（放大100倍）；(C类)用Metamorph软件定量测量中隔厚度（μm）；(D类)相对肝脏羟脯氨酸（mg/g湿肝）；(**E、 F类**)所有实验组的巨噬细胞活化标记物COX-2、TNF-α和IL-18（平均值±SD）*与未经治疗的纤维化对照组相比，p<0.05。

**图3。胆管结扎大鼠服用/不服用西林奈特的CD31免疫组化研究**
(A类)假操作（n=4）；(B类)BDL 6w（n=8）；(C类)BDL 6w+西林奈特30mg/kg/天5w（n=9）。门静脉区域血管生成的量化(D类)和正弦区域(电子)所有实验组。使用光学显微镜（放大10倍）在每个肝脏切片的四个区域计算CD31-阳性血管，并表示为每个区域的血管数（平均值±SD）；(F类)每个纤维化区域的血管数计算为门脉血管与相对HYP的比率（平均值±SD）*与单用BDL相比，p<0.05。

**图4。TAA诱导肝纤维化大鼠肝脏CD31免疫组化研究**
(A类)TAA-R（n=7，放大10x）；(B类)TAA-R+西林奈特30mg/kg/天8w（n=8）（10x）；(C类)和(D类)，分别放大（A）和（B）（40倍）。(电子)血管生成的量化。使用光学显微镜（放大10倍）在每个肝脏切片的四个区域计算CD31-阳性血管，并表示为每个区域的血管数（平均值±SD）。(F类)每个纤维化区域的血管数表示为血管与相对肝脏HYP的比率（平均值±SD），*TAA-R组与之相比p<0.05。

**图5。BDL和TAA诱导的肝纤维化大鼠肝脏巨噬细胞/枯否细胞CD68免疫组织化学研究**
(A类)BDL 6w（n=8）；(B类)BDL 6w+西林奈特30mg/kg/天5w（n=9）；(C类)TAA-R 8w（n=7）；(D类)TAA-R+西林奈特30mg/kg/天8w（n=8）。CD68阳性细胞的形态计量学(电子)BDL和(F类)TAA诱导的纤维化。使用Metamorph软件对每个肝脏切片的染色进行量化，并表示为总面积计数（平均值±SD）。

**图6。西棱尼特对纤维化大鼠肝脏低氧诱导基因的上调作用**
HIF-1α在肝脏的表达(**A、 B类**)、EPO(C类)、血管内皮生长因子(D类)和iNOS(**E、 F类**)BDL和TAA诱导纤维化大鼠的转录物。转录物通过TaqMan PCR进行量化，归一化为GAPDH，并表示为x倍变化（平均值±SD）。PF——纤维化峰值*与相应的纤维化控制相比，p<0.05。

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