BRCA1-deficient mammary tumor cells are dependent on EZH2 expression and sensitive to Polycomb Repressive Complex 2-inhibitor 3-deazaneplanocin A

doi:10.1186/bcr2354

.2009;11（4）：R63。

doi:10.1186/bcr2354。 Epub 2009年8月26日。

BRCA1缺陷型乳腺癌细胞依赖EZH2的表达，对Polycomb抑制复合物2抑制剂3-二氮杂卓霉素A敏感

朱利安木偶¹, 林斯克·德罗斯特, 刘晓玲, 西蒙·乔西, 巴斯蒂安埃弗斯, 保利安·科内利森·斯泰杰, 佩特拉·内德洛夫, 羌余, 乔斯·琼克斯, 马尔滕·范·洛胡岑（Maarten van Lohuizen）, 亚历山大·彼得森

附属公司

PMID： 19709408
预防性维修识别码： PMC2750125型
内政部： 10.1186/公元2354年

BRCA1缺陷型乳腺癌细胞依赖EZH2的表达，对Polycomb抑制复合物2抑制剂3-二氮杂卓霉素A敏感

朱利安木偶等。乳腺癌研究. 2009.

.2009;11（4）：R63。

doi:10.1186/bcr2354。 Epub 2009年8月26日。

作者

附属

¹荷兰癌症研究所分子遗传学和癌症基因组中心，荷兰阿姆斯特丹Plesmanlaan 121，1066 CX。Julianpuppe@gmx.de

PMID： 19709408
预防性维修识别码： PMC2750125型
内政部： 10.1186/公元2354年

摘要

简介：随着对现有治疗方法反应不同的肿瘤亚群的认识，乳腺癌的治疗变得更加个性化。乳腺癌1基因（BRCA1）缺陷型肿瘤通常是基础亚型，与低生存率相关，这突出表明需要更有效的治疗。

方法：我们研究了一种与BRCA1突变携带者产生的乳腺癌相似的小鼠模型，以更好地了解肿瘤进展的分子机制，并测试了靶向多梳组蛋白EZH2是否是BRCA1缺陷肿瘤的假定治疗方法。

结果：基因表达分析表明EZH2在BRCA1缺陷小鼠乳腺肿瘤中过度表达。通过免疫组化，我们发现来自BRCA1突变携带者的肿瘤中EZH2蛋白水平也明显增加。EZH2负责抑制驱动分化的基因，因此可能参与这些肿瘤的未分化表型。重要的是，我们发现BRCA1缺陷的癌细胞选择性地依赖于其升高的EZH2水平。此外，EZH2的一种化学抑制剂，3-二氮杂卓霉素a（DZNep），在杀死BRCA1缺陷细胞方面的有效性约为纯BRCA1乳腺肿瘤细胞的20倍。

结论：我们通过特定的敲除实验证明，EZH2过度表达与BRCA1缺陷乳腺癌细胞的功能相关。小分子抑制剂的有效性表明EZH2是一个药物靶点。EZH2在所有基底样乳腺癌中的过度表达，需要进一步研究靶向这种特定乳腺癌类型的基因构成的可能性。

PubMed免责声明

数字

图1
*鄂尔多斯2*在BRCA1缺陷的原发性小鼠乳腺肿瘤中表达升高。**（a）**mRNA水平*鄂尔多斯2*BRCA1缺失(*K（K）14cre；B类区域协调委员会1*^F类/F类*;第页53*^F类/F类（KB1P）和BRCA1-熟练(*K（K）14cre；布尔卡1*^{w个.t吨/w个.t吨}*;第页53*^F类/F类（KP））通过微阵列分析分析乳腺肿瘤。平均值（±平均值标准误差）log2比率*鄂尔多斯2*在21个KP肿瘤中的表达为-0.036（±0.067），在32个KB1P肿瘤中为0.497（±0.054）。这个*鄂尔多斯2*KB1P肿瘤中的表达明显高于KP肿瘤（*Wilcoxon精确测试）。**（b）**通过免疫组织化学检测两个独立原发性KB1P和两个独立的原发性KP肿瘤中的EZH2蛋白水平（比例尺代表100μm），代表每个基因型分析的总共四个肿瘤。**（c）**b中显示的EZH2免疫组织化学定量（*Wilcoxon精确测试）。

图2
*EZH2型*在BRCA1缺陷的人类乳腺肿瘤中过度表达。**（a）**平均值（±平均值标准误差）log10比率*EZH2型*在人类乳腺癌样本[45]中的表达为-0.15（±0.041；>5年生存期，预后良好），0.028（±0.046；<5年生存率，预后不良）和0.177（±0.047；BRCA1缺乏）。*EZH2型*三组之间的表达显著不同（*Kruskall-Wallis检验）。**（b）**人类乳腺肿瘤组织中EZH2的免疫组织化学（比例尺代表100μm）。每个亚型的单个肿瘤有两个例子，代表了每个亚型分析的总共六个肿瘤。**（c）**b中显示的EZH2免疫组织化学定量（*Wilcoxon精确测试）。

图3
EZH2是BRCA1缺陷但不精通BRCA1的肿瘤细胞生存所必需的。**（a）***鄂尔多斯2*用定量RT-PCR测定BRCA1缺陷细胞（红色，*K（K）14cre；B类区域协调委员会1*^F类/F类*;第页53*^F类/F类（KB1P））和BRCA1-profective细胞（蓝色，*K（K）14cre；布尔卡1*^{w个.t吨/w个.t吨}*;第页53*^F类/F类（KP））用siRNAs治疗后*鄂尔多斯2*或5μM 3-二氮杂卓霉素A（DZNep；显示为相对于*Hprt（小时）*).（b）靶向siRNAs处理KB1P和KP细胞后用western blot分析EZH2水平*鄂尔多斯2*或非靶向siRNAs（siNTC）和5μM DZNep或载体（二甲基亚砜（DMSO））。**（c）**用对照（ctrl）siRNAs、siRNAs-*鄂尔多斯2*或5μM DZNep（原始放大10倍）。**（d）**对照（ctrl）siRNAs处理的KB1P（用红色表示）和KP细胞系（用蓝色表示）的生长曲线*鄂尔多斯2*或5μM DZNep。用细胞滴定蓝测量的数据，表示为平均值的平均值±标准误差（三个独立实验）。所示细胞系代表所有三种KB1P和KP细胞系。

图4
化学EZH2抑制剂DZNep选择性杀伤BRCA1缺陷的肿瘤细胞。**（a）**BRCA1缺陷细胞系的代表性生长抑制曲线(*K（K）14cre；B类区域协调委员会1*^F类/F类*;第页53*^F类/F类（KB1P），蓝色）和BRCA1-profective细胞系(*K（K）14cre；布尔卡1*^{w个.t吨/w个.t吨}*;第页53*^F类/F类（KP），红色）。将DZNep系列稀释液添加到细胞中，五天后测量细胞活力（每个数据点代表三个独立实验的平均值（SEM）的平均值±标准误差）。**（b）**用曲古抑菌素A（TSA）处理的BRCA1缺陷细胞系（蓝色为KB1P）和BRCA1高效细胞系（红色为KP）的代表性生长抑制曲线。将TSA连续稀释液添加到细胞中，五天后测量细胞活力（平均值±SEM）。

图5
BRCA1的恢复部分缓解了对DZNep的敏感性。**（a）**人体检测*巴西航空公司1*通过PCR扩增重组亚克隆KB1PR-3.12 E3和F4中第11外显子的等位基因。以人乳腺癌细胞系T47D作为阳性对照。**（b）**EZH2蛋白水平（未经处理）*K（K）K（K）14cre；B类区域协调委员会1*^F类/F类*;第页53*^F类/F类（KB1P）、KB1PR和*K（K）14cre；布尔卡1*^{w个.t吨/w个.t吨}*;第页53*^F类/F类western blotting分析（KP）细胞系。对应*鄂尔多斯2*通过定量RT-PCR测定KB1P、KB1PR和KP细胞系的mRNA水平（显示为相对于*Hprt（小时）*).（c）BRCA1-deficient cell lines（KB1P，蓝色）、BRCA1-profective cell line（KP，红色）和*巴西航空公司1*-用3-二氮杂卓霉素A（DZNep）处理的重组细胞系（紫色的KB1PR E3和F4）。向细胞中加入一系列稀释的DZNep，五天后测量细胞活力（平均值±标准误差）。**（d）**EZH2蛋白水平*hBRCA1型*-用DZNep或靶向EZH2的siRNA处理48小时后重建的KB1P细胞。

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中的注释

针对BRCA1缺陷型乳腺癌制定“合成致死”策略。
Wicha女士。 Wicha女士。 2009年乳腺癌研究；11(5):108. doi:10.1186/bcr2362。 2009年乳腺癌研究。 PMID：19804613 免费PMC文章。

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[6] Linn SC，Jonkers J.治疗乳腺癌的基因构成：一种新时尚？抗癌治疗专家评审。2007;7:1065–1067. doi:10.11586/44737140.7.8.1065。-内政部-公共医学

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[9] Honeth G、Bendahl PO、Rinnér M、Saal LH、Gruvberger-Saal SK、Lövgren K、Grabau D、FernöM、Borg A、Hegardt C。CD44+/CD24-表型在基底样乳腺肿瘤中富集。2008年乳腺癌研究；10:R53。doi:10.1186/bcr2108。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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