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.2009年9月1日；106(35):14878-83.
doi:10.1073/pnas.090122106。 Epub 2009年8月17日。

谷氨酰胺依赖性胸膜炎通过调节MondoA转录活性控制葡萄糖摄取和细胞生长

莫汉·卡迪奇 1, 瑞安·E·洛珀, 萨达瓦西姆·卡马拉纳丹, 唐纳德·艾尔
附属公司

谷氨酰胺依赖性胸膜炎通过调节MondoA转录活性控制葡萄糖摄取和细胞生长

莫汉·卡迪奇等。 美国国家科学院院刊. .

摘要

葡萄糖和谷氨酰胺是细胞生长所需的丰富营养素，但细胞如何感知和适应其水平的变化尚不清楚。MondoA转录因子与其专性伴侣Mlx形成杂合物，以调节约75%的葡萄糖依赖性转录。通过介导葡萄糖诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）激活，MondoA:Mlx复合物直接抑制葡萄糖摄取。我们在这里表明，谷氨酰胺通过触发组蛋白脱乙酰酶依赖性辅压因子募集到MondoA的氨基末端来抑制TXNIP的转录激活。因此，在葡萄糖和谷氨酰胺同时存在的情况下，TXNIP表达较低，这有利于葡萄糖摄取和有氧糖酵解；Warburg效应。与MondoA在TXNIP上游的功能一致，MondoA敲除降低TXNIP表达，提高葡萄糖摄取并刺激细胞增殖。虽然谷氨酰胺具有许多细胞内命运，但作为三羧酸循环（TCA）中间产物的一种细胞渗透性类似物，α-酮戊二酸盐也会阻断MondoA在TXNIP启动子处的转录活性，并刺激葡萄糖摄取。总之，我们的数据表明，谷氨酰胺依赖性线粒体胸膜炎通过阻断MondoA:Mlx依赖性TXNIP转录激活，控制葡萄糖摄取和有氧糖酵解。我们提出，谷氨酰胺和葡萄糖利用之间的这种以前未被重视的协调定义了一个代谢检查点，当这些必需营养素的亚阈值水平可用时，该检查点会限制细胞生长。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
细胞分裂需要葡萄糖和谷氨酰胺。(A类)将BxPC-3细胞置于完整培养基中，并培养24小时。然后，将细胞培养在缺乏葡萄糖“G”和/或谷氨酰胺“Q”的培养基中。在4天的时间内测定相对细胞数。在缺乏葡萄糖但含有谷氨酰胺的培养基中未观察到生长。数据为生物三倍体的平均±SD。(B–D类)表达和通路分析用于识别在指定生长条件下富集的特定生物通路。仅显示z分数>3的路径。
图2。
图2。
葡萄糖和谷氨酰胺调节TXNIP。(A类)qRT-PCR用于测定TXNIP公司，归一化为β-肌动蛋白，在所示生长条件下培养的BxPC-3细胞中。数据显示为相对于缺乏葡萄糖“G”和谷氨酰胺“Q”的培养基中表达的倍数变化。BxPC-3细胞中MondoA、TXNIP和Tubulin的表达(B类和D类)和A549:：C（对照）和A549：：KD（MondoA敲除）细胞(C类)用western印迹法测定在指示生长条件下培养的细胞。（五十） 亮氨酸。
图3。
图3。
谷氨酰胺调节MondoA的转录活性。(A类)在含或不含谷氨酰胺“Q”的情况下，用2-DG处理3 h的A549细胞，测定MondoA的亚细胞定位(B类)ChIP用于测定在指定生长条件下培养的BxPC-3细胞中TXNIP启动子处组蛋白3（AcH3）的MondoA占有率和乙酰化状态。所示数据为三个生物重复的平均±SE。(C类)通过western blotting测定在所示生长条件下培养的对照和TSA处理（100 ng/mL，12 h）BxPC-3细胞中MondoA、TXNIP和Tubulin的表达。(D类)通过蛋白质印迹测定在单独表达载体的HA1E细胞或在指定生长条件下培养的ΔN237NLSMondoA中MondoA、TXNIP和Tubulin的表达。
图4。
图4。
TXNIP的MondoA依赖性调节控制葡萄糖摄取和细胞增殖。(A类)在培养于不同浓度谷氨酰胺中的对照HA1ER:：C和MondoA HA1ER：：KD细胞中测定葡萄糖摄取。(B类)通过western blotting测定在指定生长条件下培养的HA1ER:：C和HA1ER：：KD细胞中MondoA、TXNIP和Tubulin的表达。在面板中A类和B类，谷氨酰胺的用量为0.0、0.1、0.5、1.0、2.0或5.0 mM。生长速率(C类)和葡萄糖摄取(D类; *,P（P）<0.01）在对照“C”和TXNIP击倒“KD”BxPC-3细胞中测量。(E类)细胞增殖如图1所示A类在所示生长条件下培养的HA1ER:：C和HA1ER：：KD细胞中。(F类)表达mCherry或mCherry-TXNIP的HA1ER:：C和HA1ER：：KD细胞的锚定非依赖性生长。所示数据是一式三份的两个独立实验的代表（平均值±SD）。
图5。
图5。
线粒体胸膜炎阻断TXNIP表达。(A类)通过western blotting检测在所示生长条件下用2 mM TFMB-αKG“KG”和/或2 mM AOA处理16 h的BxPC-3细胞中MondoA、TXNIP和Tubulin的表达。(B类)如图所示，在处理16小时的BxPC-3细胞中测定葡萄糖摄取。(C类和D类)BxPC-3细胞按A类，并通过GC-MS分析测定指示代谢物的浓度（参见SI方法). 数据是一式四份样本的平均值。每根横线表示在含有葡萄糖但缺乏谷氨酰胺的培养基中生长的细胞中，相对于代谢物水平的倍数变化。
图6。
图6。
MondoA是一种营养依赖性转录因子。详见正文。如前所述，目前尚不清楚控制MondoA如何在细胞核中累积以响应葡萄糖，以及谷氨酰胺依赖性线粒体胸膜炎如何将MondoA转化为转录阻遏物的机制。组蛋白乙酰转移酶；组蛋白脱乙酰酶；α-KG，α-酮戊二酸；AOA，氨基氧乙酸盐；谷氨酰胺；谷氨酸、谷氨酸。
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