Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes

doi:10.1038/nature08250

.2009年9月10日；461(7261):272-6.

doi:10.1038/nature08250。 Epub 2009年8月16日。

12个人类外显子的靶向捕获和大规模平行测序

莎拉·B·吴¹, 艾米丽·特纳, 佩吉·D·罗伯逊, 史蒂文·德·弗利加尔, 阿比盖尔·比格姆, 朱利·李, 特里斯坦·夏弗, 黄雯, 阿林达姆·巴塔查吉, 埃文·埃希勒, 迈克尔·班沙德, 黛博拉·尼克森, 杰伊·森德尔

附属公司

PMID： 19684571
预防性维修识别码：项目经理2844771
内政部： 10.1038/自然08250

12个人类外显子的靶向捕获和大规模平行测序

莎拉·B·吴等。自然. 2009.

.2009年9月10日；461(7261):272-6.

doi:10.1038/nature08250。 Epub 2009年8月16日。

作者

附属

¹美国华盛顿州西雅图华盛顿大学基因组科学系，邮编98195。sarahng@u.washington.edu

PMID： 19684571
预防性维修识别码：项目经理2844771
内政部： 10.1038/自然08250

摘要

全基因组关联研究表明，常见遗传变异只能解释普通疾病遗传风险的一小部分，这就提出了一个问题，即罕见变异是否占未解释遗传力的很大一部分。尽管DNA测序成本显著下降，但仍远未达到在大规模队列中常规鉴定稀有和新变体的必要程度。因此，我们寻求开发第二代方法，用于所有蛋白编码区（“异形体”）的靶向测序，以降低成本，同时丰富高渗透性变体的发现。在这里，我们报告了12人外显子的靶向捕获和大规模平行测序。其中包括代表三个群体的八个HapMap个体，以及四个患有罕见显性遗传疾病Freeman-Sheldon综合征（FSS）的无关个体。我们展示了对300兆碱基编码序列中罕见和常见变异的敏感和特异识别。使用FSS作为概念证明，我们表明孟德尔疾病的候选基因可以通过对少数无关的受影响个体的外显子组测序来确定。通过更大的样本量和通过预测功能影响对非同义变异体进行适当加权，该策略可以扩展到遗传更复杂的疾病。

PubMed免责声明

数字

**图1。次要等位基因频率和编码指数长度分布**
（a）先前注释的与新的cSNP相比，显示了次要等位基因频率的分布。（b）同义和非同义cSNP显示了次要等位基因频率的分布。（c）显示了同义cSNP（n=21201）与非同义cSNP的次要等位基因频率分布（按比例而非计数），这些cSNP被PolyPhen预测为良性（n=13295）、可能具有损伤性（n=3368）或可能具有损伤性（n=2227）。（d）显示了编码插入-删除变体的长度分布（每个外显子组的平均数）。误差线表示s.d。

**图2。通过外显子组测序直接鉴定单基因疾病的致病基因**
框中列出了1+个非同义cSNP、拼接端SNP或编码indel（“NS/SS/I”）符合指定过滤器的基因数量。列显示了要求在1至4名受影响个体中的每个个体中观察到1+NS/SS/I变体的效果。行显示了将dbSNP、8个HapMap外显子或两者中的变体排除在考虑范围之外的效果。第5列模型通过放宽标准限制了遗传异质性或数据不完整性，使得变异只需要在4个外显子中的任何3个中观察到，基因才能合格。

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