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.2009年11月;50(5):1421-30.
doi:10.1002/hep.23167。

泛酶抑制剂VX-166减少非酒精性脂肪性肝炎动物模型中的纤维化

附属公司

泛酶抑制剂VX-166减少非酒精性脂肪性肝炎动物模型中的纤维化

拉斐尔·维特克等。 肝病学. 2009年11月.

摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种潜在的进展性肝病,最终导致肝硬化。肝硬化在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中发生的频率高于脂肪性肝炎患者(非酒精性脂肝[NAFL])。NAFL和NASH的区别在于肝细胞凋亡的程度,NASH中肝细胞凋亡更为广泛。因为凋亡细胞的吞噬作用激活了肝星状细胞(HSC),所以我们检验了泛酸蛋白酶抑制剂VX-166会减少NASH小鼠模型中纤维化进展的假设。雄性db/db小鼠喂食蛋氨酸/胆碱缺乏(MCD)饲料以诱导NASH和肝纤维化。小鼠每天灌胃一次泛酶抑制剂VX-166(6 mg/kg/d;Vertex,Abingdon,UK)或仅灌胃给药,并于4周或8周处死。MCD饮食治疗可增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)、半胱氨酸蛋白酶-3活性、末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口标记阳性细胞、NASH和纤维化。VX-166对MCD喂养小鼠的治疗降低了活性caspase-3、TUNEL阳性细胞和甘油三酯含量(P<0.05)。然而,VX-166治疗小鼠和车辆治疗对照组的ALT水平相似。组织学检查结果还证实,两组的肝损伤程度相当(NAFLD活性评分>=6)。然而,VX-166治疗的MCD喂养小鼠表现出α-平滑肌肌动蛋白表达降低(4周,P<0.05;8周,P<0.005),肝脏胶原1alpha1信使RNA水平降低(8周,P<0.05)。VX-166治疗的肝脏的羟脯氨酸含量和天狼星红染色证实纤维化程度降低。

结论:抑制肝细胞凋亡可抑制NASH小鼠纤维化的发展。对肝纤维化的有益影响与减少肝脂肪变性有关,但对肝损伤没有明显改善。这些发现与凋亡触发HSC激活和肝纤维化的证据相一致,并表明caspase抑制剂可能有助于抗纤维化NASH治疗。

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